综述：探索动脉粥样硬化与阿尔茨海默病的交叉点：炎症与补体激活的作用

这篇综述深入探讨了动脉粥样硬化（AS）与阿尔茨海默病（AD）的共同病理机制，聚焦于炎症和补体系统（如C3、C5aR1、C1q）的激活在两种疾病中的双重作用。通过分析临床数据和动物模型，揭示了补体调控失衡如何通过Aβ（β淀粉样蛋白）清除障碍、脂代谢异常（ApoE4基因型）及神经血管单元破坏加剧疾病进展，为靶向补体通路的治疗策略提供了理论依据。

　　

引言：阿尔茨海默病与动脉粥样硬化的相似病理机制？

阿尔茨海默病（AD）和动脉粥样硬化（AS）均为年龄相关的炎症性疾病，共享载脂蛋白E（ApoE）基因型、氧化应激和补体激活等驱动因素。补体系统作为先天免疫的核心组分，在两种疾病的病变组织中均存在沉积，其激活具有环境依赖性——既可清除病理物质，也可能加剧组织损伤。

阿尔茨海默病（AD）

AD是65岁以上人群痴呆的主要病因，临床表现为进行性认知衰退，病理特征为脑内Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFTs）的积累。ApoE4是晚发型AD最强的遗传风险因素，而补体基因（如簇集蛋白CLU、补体受体CR1）的变异也显著影响疾病进程。

动脉粥样硬化（AS）

AS是心血管疾病的主要病理基础，以动脉壁脂质沉积和慢性炎症为特征。低密度脂蛋白（LDL）氧化形成oxLDL，被巨噬细胞吞噬后转化为泡沫细胞，触发炎症级联反应。高密度脂蛋白（HDL）通过胆固醇逆向转运发挥保护作用，但其功能受补体调控蛋白（如因子H，FH）影响。

补体的双重角色

C3与CR3
C3在AD患者脑脊液和血浆中水平升高，与Aβ负荷正相关。动物模型中，C3a-C3aR信号轴通过促进小胶质细胞过度激活导致突触损伤，而C3缺失可保护神经元。在AS中，C3沉积于血管壁加剧斑块不稳定性，但全身性C3缺乏反而加速动脉粥样硬化进展，提示其功能具有组织特异性。

C5a与C5aR1
C5a通过激活C5aR1促进神经炎症和突触修剪，拮抗C5aR1可减少Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。类似地，在AS模型中，C5aR1阻断减轻斑块内炎症细胞浸润，但C5a缺失小鼠仍发展AS，表明其作用复杂。

C1q的悖论
C1q在AD早期即沉积于突触，介导小胶质细胞对异常突触的清除，但过度激活导致神经损伤。相反，AS中C1q通过增强巨噬细胞抗炎表型（M2型）发挥保护作用，其缺失加速斑块形成。

补体调节蛋白
补体受体CR1和簇集蛋白（CLU）通过调控补体级联影响疾病进程。CR1促进循环中Aβ和LDL的清除，而CLU在AD脑内与Aβ共定位，可能抑制神经毒性；在AS中则通过稳定HDL功能延缓斑块发展。

补体、Aβ与胆固醇的三角关系

高胆固醇血症通过促进Aβ生成加剧AD风险，而补体激活产物（如C1q、C3b）可同时识别Aβ聚集体和胆固醇晶体（CCs），形成正反馈循环。ApoE与补体因子H（FH）的结合形成抗补体复合物，但ApoE4与FH亲和力降低，导致补体调控失效和炎症加剧。

清除障碍与治疗潜力

衰老导致补体表达上调（如C1q增加300倍）和清除能力下降，加剧神经炎症。基因层面，ApoE4和CR1多态性通过影响补体激活共同调控疾病风险。靶向补体（如C3aR拮抗剂、C5aR抑制剂）在动物模型中显示可减少Aβ沉积和斑块炎症，但需权衡其时空特异性效应。

结论

AD与AS共享补体介导的炎症通路，但补体组分在不同组织中呈现保护或损伤的双重作用。未来需探索精准调控补体活性的策略，以平衡清除病理物质与避免过度炎症的微妙关系。