代谢组学协同临床指标构建维持性血液透析患者心血管死亡风险预测新模型

针对维持性血液透析（MHD）患者心血管死亡风险高但缺乏精准预测工具的难题，大连理工大学附属中心医院团队联合大连海事大学开展前瞻性队列研究。通过整合临床指标与代谢组学特征（CE-TOF/MS技术检测），构建多模态预测模型。结果显示：联合模型显著提升心血管死亡预测效能（3年AUC=0.901），识别出3'-腺苷一磷酸（3'-AMP）和尿苷二磷酸（UDP）等新型代谢标志物，实现高危患者精准分层（p<0.0001），为个体化干预提供新策略。

　　

论文解读

研究背景与意义

终末期肾病患者的生命线——维持性血液透析（MHD）虽广泛应用，却面临严峻生存挑战：年死亡率高达159.3/千人年，其中超半数死于心血管疾病（CVD）。传统临床指标（如年龄、心血管病史）虽能部分预测风险，却无法完全解释MHD患者的高死亡负担。代谢组学作为系统生物学的重要分支，通过分析小分子代谢物，有望揭示疾病发生的分子机制。已有研究提示血液透析患者体内氧化三甲胺、脂质代谢物等与心血管事件相关，但能否将代谢特征转化为临床预测工具仍是未知数。

为突破这一瓶颈，大连理工大学附属中心医院肾脏科团队联合大连海事大学，首次提出“临床指标+代谢组学”双模态预测新思路。这项历时6年的前瞻性队列研究，旨在构建针对MHD患者心血管死亡和全因死亡的精准预测模型，相关成果发表于《BMC Nephrology》。

关键技术方法

研究纳入135例单中心MHD患者，采集基线临床数据（年龄、血红蛋白、透析方式等22项指标）及血浆样本。采用毛细管电泳-飞行时间质谱（CE-TOF/MS）技术进行非靶向代谢组学检测，共分析数百种血浆代谢物。经特征筛选（单因素Cox回归筛选临床变量，随机森林算法筛选代谢物），最终通过多因素Cox比例风险回归构建三类预测模型：纯临床模型、纯代谢组学模型及双模态联合模型。采用30轮5折交叉验证评估模型稳定性，通过ROC曲线下面积（AUC）和Kaplan-Meier生存分析验证效能。

核心研究结果

1. 基线特征与死亡关联
在72个月中位随访期内，33例（24.4%）发生全因死亡，其中心血管死亡占26例（19.3%）。死亡组患者年龄更大（57.55±11.53岁 vs 46.78±11.58岁，p<0.001）、血红蛋白（Hb）更低（105 g/L vs 114 g/L，p=0.014），且心血管病史比例显著更高（48.48% vs 10.78%，p<0.001）。

2. 特征筛选与模型构建

• 心血管死亡模型：联合年龄（HR=1.08）、Hb（HR=0.95）、血尿素氮（BUN）（HR=1.05）、高通量透析（HFD）（HR=0.11）及代谢物3'-AMP（HR=0.99）
• 全因死亡模型：联合年龄（HR=1.09）、Hb（HR=0.96）、血小板（PLT）（HR=0.99）、甲状旁腺激素（PTH）（HR=1.01）、心血管病史及代谢物UDP（HR=1.01）

3. 预测效能对比

心血管死亡预测中，联合模型展现压倒性优势：

• 3年AUC达0.901（临床模型：0.868；代谢模型：0.659）
• 5年AUC达0.876（临床模型：0.826；代谢模型：0.641）
  交叉验证证实稳定性（3年平均AUC=0.833）。全因死亡预测中联合模型亦有提升（5年AUC=0.834），但代谢模型贡献有限（5年AUC=0.653）。

4. 风险分层价值

以风险评分中位数分层后，心血管死亡高危组累积死亡率显著高于低危组（p<0.0001），全因死亡同样呈现极显著差异（p<0.0001），证明模型具有临床分层的实用价值。

结论与启示

该研究首次证实：代谢组学与临床指标的协同整合可突破传统预测瓶颈。尽管单一代谢模型预测价值有限（如全因死亡AUC仅0.653），但其与临床指标融合后显著提升心血管死亡预测精度（AUC>0.9），尤其代谢物3'-AMP的引入补充了病理机制维度。3'-AMP可能通过2',3'-cAMP-腺苷通路抑制炎症因子（如TNF-α）和血管平滑肌增殖，而UDP则通过P2Y6受体促进单核细胞趋化，共同影响死亡风险。

研究构建的诺模图（Nomogram）可快速量化个体风险（见图3），为临床高危患者筛查提供可视化工具。但需注意局限性：单中心小样本、代谢物检测成本高、未纳入残余肾功能等关键因素。未来需通过多中心验证推动临床应用，并深入探索3'-AMP/UDP的病理机制靶点。

这项研究不仅为血液透析患者死亡率预测树立新标杆，更开创了“多组学整合”的精准风险管控范式，推动代谢组学从机制研究向临床转化迈进关键一步。