仑伐替尼(Lenvatinib)诱导的肾病综合征：一例Von Hippel-Lindau综合征患者的血栓性微血管病与局灶节段性肾小球硬化病理分析

本研究报道了一例中国Von Hippel-Lindau(VHL)综合征患者在接受仑伐替尼(LEN)靶向治疗后出现肾病综合征的罕见病例。通过肾活检证实其病理表现为血栓性微血管病(TMA)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)样改变，揭示了TKI类药物潜在的肾毒性机制。该研究为临床监测LEN治疗相关蛋白尿提供了病理学依据，强调了对罕见遗传病个体化治疗的重要性。

　　

在精准医疗时代，靶向药物为遗传性肿瘤综合征患者带来希望的同时，其不良反应也日益受到关注。Von Hippel-Lindau(VHL)综合征作为一种罕见的常染色体显性遗传病，以多器官肿瘤为特征，其中酪氨酸激酶抑制剂(TKI)仑伐替尼(Lenvatinib, LEN)已成为重要治疗选择。然而，这种靶向药物对肾脏的影响却鲜有系统研究，特别是对VHL这类特殊人群的肾毒性机制更缺乏深入认识。

北京清华长庚医院的研究团队在《BMC Nephrology》发表了一项突破性病例研究，报道了全球首例中国VHL综合征患者接受LEN治疗后出现肾病综合征的临床病理特征。该患者在接受LEN治疗28个月后出现严重蛋白尿（7.5g/24h）和低白蛋白血症，肾活检显示典型的血栓性微血管病(TMA)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)样改变。这一发现不仅揭示了LEN通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)通路导致肾小球滤过屏障破坏的分子机制，更为临床监测TKI类药物的肾毒性提供了重要病理学依据。

研究人员采用多学科协作方法，通过肾组织光镜、免疫荧光和电镜技术系统分析了药物性肾损伤的病理特征。关键发现包括：Masson染色显示系膜细胞增生和基质增多；PAS染色证实肾小球基底膜分层；电镜观察到内皮细胞下间隙增宽和电子致密物沉积。这些微观改变与患者临床表现高度吻合，证实了LEN通过干扰VEGF信号通路导致肾小球滤过屏障功能障碍的病理机制。

研究结果部分通过三个维度展开：

1. 临床特征：50岁男性VHL患者（基因突变c.340+3G>C）在LEN治疗期间出现肾病综合征三联征（蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症），同时伴有高血压和甲状腺功能减退等典型TKI不良反应。
2. 病理诊断：
   
   
3. 治疗转归：停药6个月后蛋白尿降至0.66g/24h，证明LEN诱导的肾损伤具有可逆性。

讨论部分深入分析了VEGF抑制剂导致肾毒性的双重机制：一方面通过抑制PI3K/AKT通路破坏足细胞裂隙膜结构，另一方面干扰RAS/RAF/MEK信号通路影响内皮细胞修复。值得注意的是，这是首例报道LEN在VHL患者中引发TMA合并FSGS样改变的病例，其病理特征与既往甲状腺癌病例报道存在差异，提示遗传背景可能影响药物毒性表现。

该研究的临床意义在于：

1. 建立了VHL综合征患者接受LEN治疗的肾毒性监测方案，建议定期检测尿蛋白/肌酐比值；
2. 为TKI类药物安全性评价提供了新的病理学标志物；
3. 推动了对Belzutifan等新型HIF-2α抑制剂在VHL患者中应用优势的探讨。

这项研究通过详实的病理证据和长达6个月的随访数据，为罕见病患者的个体化用药提供了重要参考。未来需要更大样本研究来验证不同遗传背景患者对TKI肾毒性的易感性差异，以及探索VEGF通路保护性干预措施的可能性。