靶向LTK调控蛋白稳态：多发性骨髓瘤治疗新策略

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)细胞异常高分泌免疫球蛋白的特性，创新性地发现内质网定位的受体酪氨酸激酶LTK可作为蛋白稳态(proteostasis)调控的关键节点。通过重定位ALK抑制剂，研究人员证实抑制LTK能有效阻断免疫球蛋白分泌、诱导ER应激并导致MM细胞凋亡，为PI(蛋白酶体抑制剂)耐药患者提供了新的治疗靶点。该成果发表于《Leukemia》，为MM治疗开辟了靶向生物合成通路的新方向。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为一种恶性浆细胞疾病，其典型特征是肿瘤细胞异常高分泌免疫球蛋白——单个MM细胞每分钟可分泌高达85,000个IgG分子。这种"分泌成瘾"特性使MM细胞极度依赖蛋白稳态(proteostasis)系统来维持内质网(ER)功能平衡。虽然靶向蛋白降解通路的蛋白酶体抑制剂(PI)如硼替佐米(bortezomib)已成为临床标准治疗，但针对蛋白生物合成和分泌环节的治疗策略仍属空白。更严峻的是，多数患者最终会产生PI耐药，迫切需要开发靶向蛋白稳态网络其他环节的新疗法。

来自奥斯陆大学医院等机构的研究团队将目光投向了内质网定位的受体酪氨酸激酶LTK。作为ALK激酶的旁系同源物，LTK独特定位于ER膜，前期研究已揭示其参与调控COPII依赖的ER-高尔基体转运。研究人员创新性地提出假说：抑制LTK可能破坏MM细胞的免疫球蛋白分泌能力，进而通过累积ER应激诱导凋亡。这项开创性研究最终发表于血液学顶级期刊《Leukemia》，证实LTK确实可作为MM治疗的新靶点，特别是对PI耐药患者展现显著疗效。

研究采用多组学分析结合功能实验的策略：首先通过CoMMpass队列(767例MM患者)RNA测序确定LTK表达谱；建立原代MM细胞培养体系(22例PI耐药患者样本)进行药物敏感性检测；采用免疫荧光和免疫印迹分析LTK亚细胞定位及磷酸化状态；通过流式细胞术和ELISA定量免疫球蛋白分泌；利用siRNA敲低和药物抑制验证LTK功能。关键实验技术包括：CD138⁺浆细胞分选、药物敏感性评分(DSS)计算、XBP1剪接变异体检测、细胞内免疫球蛋白染色等。

"LTK在MM细胞中表达"部分揭示：83%的MM患者表达ER定位的LTK-202异构体(缺失exon7)，而ALK几乎不表达。质谱分析证实所有测试样本均存在LTK蛋白，且表达水平显著高于健康供体浆细胞(>10倍)。有趣的是，高分泌IgG1的MM细胞表现出更强的LTK表达，暗示其与分泌负荷相关。

"LTK帮助细胞应对高分泌负荷"部分证明：在诱导表达IgM的HeLa细胞模型中，长期高分泌状态使LTK mRNA上调4倍；当用ALK抑制剂克里唑替尼(crizotinib)处理时，高分泌细胞出现2.5倍ER应激增强，伴随caspase-3激活。在硼替佐米耐药细胞系L363-BTZ中，克里唑替尼同样能诱导ER应激标志物XBP1s和ATF4表达。

"靶向LTK降低MM细胞活力"部分显示：ALK抑制剂(克里唑替尼、色瑞替尼ceritinib等)对17例PI耐药患者原代细胞的中位IC₅₀为1.93μM，且疗效与既往治疗反应无关。药物组合实验发现ALK抑制剂与硼替佐米具有协同效应，为联合治疗提供依据。值得注意的是，对LTK低活性的劳拉替尼(lorlatinib)几乎无此效应，证实作用具有靶点特异性。

"靶向LTK减少抗体分泌"部分通过流式细胞术证实：5μM色瑞替尼处理3小时即可导致原代MM细胞内免疫球蛋白轻链(κ/λ)蓄积，伴随上清M蛋白分泌量显著降低。不同ALK抑制剂的效果呈现线性相关，排除脱靶效应干扰。

这项研究首次确立LTK作为MM治疗的新靶点，其科学价值体现在三方面：首先，突破性提出靶向蛋白生物合成通路治疗MM的新理念，弥补了PI仅靶向降解通路的局限性；其次，临床转化价值显著，现有ALK抑制剂可直接重定位用于MM治疗，特别是为PI耐药患者提供新选择；最后，发现分泌负荷与LTK表达的适应性调控关系，为理解浆细胞恶性肿瘤的进化机制提供新视角。研究者特别指出，LTK抑制剂与PI、核输出抑制剂(SINE)可能形成靶向蛋白稳态网络的"三通路协同阻断"策略，这为开发下一代联合治疗方案指明方向。该成果不仅对MM治疗具有直接临床意义，也为其他分泌异常疾病(如自身免疫性疾病)的治疗策略开发提供重要参考。