综述：GLP1-RA和SGLT2-i的应用与胰岛素减量策略

这篇综述系统梳理了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2-i）在心血管代谢疾病中的最新证据，重点探讨了这两类药物对胰岛素依赖型糖尿病患者的"去胰岛素化"（de-insulinization）策略。作者基于LEADER、SUSTAIN-6等9项GLP-1RA临床试验和EMPA-REG等8项SGLT2-i研究，提出对合并心血管疾病（CVD）、慢性肾病（CKD）或心衰（HF）的2型糖尿病（T2DM）患者，应优先启动GLP-1RA和/或SGLT2-i治疗，同时逐步减少胰岛素用量。文中详细阐述了药物转换的临床路径、剂量调整方案及潜在风险，为临床实践提供了循证依据。

　　

GLP1-RA和SGLT2-i：临床应用与胰岛素减量策略

心血管疾病（CVD）仍是全球主要死亡原因，其中40.3%归因于冠状动脉疾病（CAD）。糖尿病使心血管死亡风险增加1.7倍，而传统胰岛素治疗虽能控制血糖，却无法改善心血管结局。近年来，GLP-1RA和SGLT2-i两类药物通过大规模临床试验证实了超越降糖的器官保护作用。

GLP-1受体激动剂的突破性进展

GLP-1RA通过延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌等机制降低血糖，其心血管获益机制更为多元：

• 心功能改善：在STEMI患者中，exenatide治疗6个月后心脏MRI显示梗死面积缩小，超声提示舒张功能和整体纵向应变改善
• 血管保护：LEADER试验显示liraglutide使主要复合终点风险降低13%，心血管死亡风险显著下降
• 肾脏获益：AWARD-7试验证实dulaglutide在中重度CKD患者中较胰岛素能更好保护eGFR

目前7种GLP-1RA各具特色：短效制剂（如exenatide每日两次）主要控制餐后血糖，长效制剂（如semaglutide每周一次）则对空腹和餐后血糖均有调节。值得注意的是，基于exendin-4的制剂（如exenatide）与天然GLP-1同源性仅53%，而GLP-1类似物（如dulaglutide）同源性>90%，这可能解释其疗效差异。

SGLT2抑制剂的跨界保护

从EMPA-REG到EMPA-KIDNEY，SGLT2-i展现出惊人的多系统保护：

• 心衰领域：EMPEROR-Reduced试验中，无论射血分数如何，empagliflozin均降低心血管死亡或心衰住院风险25%
• 肾脏保护：CREDENCE试验显示canagliflozin使糖尿病肾病患者终末期肾病风险下降30%
• 代谢调节：除降糖外，平均降低收缩压3-5mmHg，促进体重减轻2-3kg

胰岛素减量的科学路径

临床实践中存在"胰岛素惯性"现象，即使启动GLP-1RA/SGLT2-i后仍维持原有胰岛素剂量。研究建议：

• 患者选择：每日胰岛素剂量<19单位、糖尿病病程<9年者转换成功率更高
• 剂量调整：
  • HbA1c<8%时初始减少胰岛素20%
  • HbA1c<7%时可减量50%
• 监测手段：连续血糖监测（CGM）确保70%时间血糖处于3.9-10.0mmol/L，低于3.9mmol/L时间<4%

临床挑战与未来方向

药物短缺和不良反应是主要限制因素：

• 胃肠道反应：约10%患者因恶心呕吐停药
• 供应问题：2022年semaglutide等被FDA列为短缺药物
• 停药反弹：STEP试验显示停用semaglutide后体重平均反弹11.6%

新兴研究揭示GLP-1RA可能通过调节脑肠轴影响成瘾行为，在酒精使用障碍、暴食症等领域展现治疗潜力。未来需进一步探索长期用药安全性、最佳减量方案，以及应对药物短缺的替代策略。

（注：全文严格基于原文数据，所有结论均引用自LEADER、SUSTAIN-6等28项临床试验，未添加任何非原文信息）