综述：炎症小体-NETosis轴：动脉粥样硬化发病机制与治疗靶向的关键通路

（推荐语）本综述系统阐述了巨噬细胞源性炎症小体（NLRP3/AIM2）与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的交互作用如何通过IL-1β/IL-18分泌、泡沫细胞形成和斑块不稳定加剧动脉粥样硬化（AS），并探讨了靶向该轴的创新疗法（如PAD4抑制剂、Colchicine）的转化潜力。

　　

2 巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用：NLRP3炎症小体的角色

动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病，其特征是血管内脂质、胆固醇和钙的沉积形成斑块。巨噬细胞通过吞噬氧化低密度脂蛋白（oxLDL）形成泡沫细胞，驱动斑块进展。其中，NLRP3炎症小体作为先天免疫系统的关键调控者，可被胆固醇晶体、活性氧（ROS）等激活，进而促进胱天蛋白酶-1（caspase-1）介导的IL-1β和IL-18成熟释放。

3 NETosis在动脉粥样硬化中的病理作用

中性粒细胞通过NETosis释放的染色质和抗菌蛋白（如髓过氧化物酶MPO）构成NETs，最初作为抗菌防御机制，但在AS中促进血管炎症。NETs的DNA-组蛋白复合物可激活内皮细胞Toll样受体（TLRs），诱导单核细胞募集；其与血管性血友病因子（VWF）相互作用则增强血小板黏附，加速血栓形成。值得注意的是，NETs通过激活巨噬细胞NLRP3炎症小体形成正反馈循环，而IL-1β又可进一步招募中性粒细胞，形成恶性炎症循环。

4 巨噬细胞与中性粒细胞的交互：炎症小体-NETosis轴

NETs通过TLR2/4激活巨噬细胞，触发NLRP3炎症小体组装，而cGAS-STING通路感知NETs-DNA后促进I型干扰素分泌，进一步放大NETosis。AIM2炎症小体则特异性响应NETs释放的dsDNA，与NLRP3形成时空互补：NLRP3主导早期斑块炎症，AIM2则在晚期斑块中扩大坏死核心。

5 靶向炎症小体-NETosis轴的治疗潜力

临床前研究显示：

• Colchicine：通过抑制微管干扰NLRP3炎症小体激活，LoDoCo2试验证实其心血管保护作用
• PAD4抑制剂（如CL-amidine）：阻断组蛋白瓜氨酸化，减少NETs形成
• IL-1β拮抗剂（Canakinumab）：CANTOS试验中降低心血管事件风险
• 他汀-依折麦布联用：调节MPO-DNA复合物水平，但机制尚待阐明

该轴的治疗挑战在于平衡免疫抑制与感染风险，未来需开发时空特异性靶向策略。