QPRT缺失通过犬尿氨酸通路失调导致小鼠活动能力下降和代谢紊乱的机制研究

本研究针对慢性炎症如何通过犬尿氨酸通路(KP)影响衰老相关表型这一关键科学问题，约翰霍普金斯大学团队利用QPRT基因敲除(QPRT-/-)小鼠模型，首次系统揭示了KP终端酶缺失导致喹啉酸(QA)蓄积和烟酰胺(NAM)减少的代谢特征，发现该变化会引发性别特异性的活动能力下降、瘦体重减少和葡萄糖代谢异常等衰老表型，为炎症相关功能衰退提供了新的干预靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，慢性炎症被视为推动衰老相关功能衰退的"隐形杀手"。科学家们早就注意到，血液中持续升高的炎症因子与肌少症、虚弱等衰老表型密切相关，但背后的分子机制始终蒙着神秘面纱。近年研究发现，色氨酸代谢产物——犬尿氨酸通路(KP)代谢物可能是连接炎症与衰老的关键桥梁。这条代谢通路就像细胞内的"双面刃"：既能产生能量分子NAD⁺，又会生成具有神经毒性的喹啉酸(QA)。当慢性炎症持续激活KP时，为何会打破这种精妙平衡？这个问题一直困扰着衰老研究领域。

约翰霍普金斯大学医学院老年医学科的研究团队在《GeroScience》发表的重要研究，首次通过QPRT基因敲除(QPRT^-/-)小鼠模型，系统揭示了KP终端酶缺失如何通过代谢重编程加速衰老进程。研究人员采用间接测热法、核磁共振体成分分析、葡萄糖耐量试验等技术，对8-21月龄小鼠进行纵向观测，并通过LC-MS定量了20月龄小鼠血浆中的KP代谢物谱。

研究结果揭示：1）代谢特征：QPRT^-/-小鼠表现出显著的QA蓄积和烟酰胺减少，且存在性别差异；2）表型变化：雌性小鼠早在12月龄就出现活动能力下降和葡萄糖清除障碍，而雄性主要表现为瘦体重减少和摄食模式改变；3）年龄进展：年轻QPRT^-/-小鼠的活动缺陷持续到老年期，且与对照组相比衰老相关活动下降更显著。

这项研究首次证实：KP终端酶QPRT的缺失会通过双重机制——既导致毒性代谢物QA堆积，又减少保护性代谢物NAD⁺前体——从而加速衰老相关功能衰退。特别值得注意的是，这种影响呈现明显的性别二态性：雌性对QA的神经毒性更敏感，而雄性主要表现为代谢异常。这些发现不仅为理解"炎症-代谢-衰老"的三角关系提供了新视角，更提示针对KP通路不同节点的干预策略可能需要考虑性别特异性。该研究为开发抗衰老干预措施提供了重要靶点，特别是针对慢性炎症相关的肌少症和虚弱综合征。未来研究可进一步探索QA的神经毒性机制，以及NAD⁺补充能否逆转QPRT缺失引起的不良表型。