吡啶基取代1,3,4-噁二唑-2-硫酮的基质隔离红外光谱与紫外光化学：晶体相分子相互作用及反应机制解析

本研究通过低温氩基质隔离红外光谱（15 K）结合DFT(B3LYP)/6-311++G(d,p)和CCSD理论计算，揭示了5-(4-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮（POT）的硫酮-胺式主导构型，发现其紫外光解（λ > 235 nm）产生异氰酸酯衍生物和OCS消除生成的氮杂烯丙炔/丙二烯型异构体，并通过Hirshfeld表面分析阐明晶体中分子相互作用，为噁二唑类药物的分子设计提供理论基础。

　　

在药物研发领域，1,3,4-噁二唑杂环因其独特的结构特性成为明星分子，作为酯类和酰胺的生物电子等排体（bioisosteres），这类化合物展现出抗菌、抗病毒乃至抗肿瘤等多重生物活性。然而，其2-硫代衍生物（如硫酮和硫醇形式）在分子层面的基础研究却长期滞后——尽管它们在农药、材料科学乃至纳米自组装中应用广泛，但关于其孤立分子结构、光谱特性及单分子化学反应机制的认知仍存在巨大空白。

针对这一科学瓶颈，来自葡萄牙科英布拉化学中心（CQC-IMS）的?sa S?d?r团队选择5-(4-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮（POT）作为模型分子，通过低温基质隔离技术与理论计算相结合的策略，首次系统解析了该分子的构型偏好与光化学反应路径。这项发表在《Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry》的研究不仅填补了噁二唑硫酮类化合物基础研究的空白，更为基于该类骨架的药物设计提供了关键分子层面的理论支撑。

研究人员采用三大核心技术手段：①氩基质隔离红外光谱（15 K）捕获孤立分子振动特征；②DFT(B3LYP)/6-311++G(d,p)和CCSD理论计算辅助谱图解析；③变温（-140至220°C）晶体红外/拉曼光谱结合Hirshfeld表面分析揭示固态分子相互作用。

结构与光谱特性
通过对比实验与计算光谱，明确POT在气相和氩基质中均以硫酮-胺式（TN-I）存在，其NH基团与C=S键呈邻位构型。这一发现与晶体X射线衍射结果一致，证实该构型在孤立态和凝聚态均占主导地位。

光化学反应机制
UV照射（λ > 235 nm）触发两条竞争路径：次要路径发生C-O键开环生成异氰酸酯衍生物；主要路径通过OCS消除产生氮杂烯丙炔（allenic）和丙二炔（propargylic）型氮宾亚胺（nitrilimine）异构体。CCSD计算证实前者能量更低（ΔE≈3 kJ/mol），与光谱观测到的丰度差异吻合。

晶体相互作用
变温振动光谱显示晶体结构在-140至220°C范围内保持稳定。Hirshfeld表面分析揭示分子间N-H···N氢键和π-π堆积是稳定晶格的关键作用力，其中硫酮基团作为氢键受体参与形成三维网络。

这项研究首次在分子水平阐明了POT的构型偏好与光反应选择性的内在联系：硫酮-胺式构型通过NH基团的空间位阻效应，促使OCS消除成为主导反应路径；而氮宾亚胺中间体的捕获与表征，则为理解噁二唑类化合物的降解机制提供了直接证据。从应用角度看，晶体相互作用能量的量化结果为设计具有特定溶解性和热稳定性的噁二唑药物晶型提供了理论框架。正如作者所强调，该工作建立的"孤立分子-光化学反应-晶体工程"三位一体研究范式，可拓展至其他杂环药物的分子设计与稳定性优化研究。