放射性药物生产中的GMP困境：新型医用放射性核素的监管挑战与临床转化路径

本文针对医用放射性核素生产是否需遵循药品生产质量管理规范（GMP）这一关键问题，系统分析了欧盟监管框架的矛盾点。研究人员通过PRISMAP联盟与欧洲药品管理局（EMA）的对话，明确了放射性核素作为起始物料在早期临床试验中的非GMP豁免路径，为Ac-225、Tb-161等新型治疗性核素的临床转化扫清了监管障碍，对推动肿瘤靶向放射治疗发展具有重要意义。

　　

在肿瘤精准医疗领域，放射性药物正掀起一场治疗诊断学（theranostics）革命——通过将诊断性核素（如Ga-68）与治疗性核素（如Lu-177）搭载于同一靶向分子，实现"看得到就打得到"的癌症诊疗一体化。然而，这场革命却遭遇了意想不到的拦路虎：当研究人员尝试将Ac-225、Tb-161等极具前景的新型放射性核素推向临床时，监管层面关于是否必须遵循药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP）的争议，使得许多创新研究陷入进退两难的境地。

奥地利因斯布鲁克医科大学（Medical University Innsbruck）的Clemens Decristoforo教授领衔的国际团队，在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表的研究论文中，揭示了这一监管困境的症结所在。当前欧盟的监管体系存在三大矛盾：Eudralex Volume 4将反应堆和回旋加速器生产定义为"非GMP"过程，而临床试验法规（No 536/2014）第63条又允许医院自制放射性药物的GMP豁免；更复杂的是，放射性核素究竟应被归类为活性药物成分（API）还是起始物料，不同文件各执一词。这种"法规打架"现象导致各国监管尺度不一，有些机构要求治疗性核素必须GMP认证，而市场上却根本不存在此类供应商。

为解决这一难题，研究人员通过PRISMAP联盟（欧洲医用放射性核素研究计划）搭建了产学研医管对话平台，关键技术路线包括：1）系统梳理欧盟三大核心监管文件（Eudralex Volume 4、GMP for IMPs指南和附件3）的适用条款；2）组织EMA创新工作组会议，汇集30余位专家达成共识；3）建立非GMP核素的质量控制标准体系。这种"软性监管"策略既保证了放射性核素生产的灵活性，又通过终端产品的严格质检确保患者安全。

研究结果呈现出三大突破性发现：

"监管框架的矛盾性"部分揭示，当前体系对放射性核素的定位存在根本性分歧。附件3将核素生产机械划分为"非GMP"范畴，而GMP Part II又要求API起始物料无需GMP认证，这种定义混乱导致医院回旋加速器生产的Ga-68需要GMP认证，而研究堆生产的Lu-177反而无需认证的荒诞现象。

"EMA对话的突破性共识"章节记录了监管态度的重大转变。通过2023年的创新工作组会议，EMA首次明确：用于临床试验的放射性核素作为起始物料时，可不强制要求GMP认证。这一共识为Ac-225等尚无商业化GMP产品的稀缺核素打开了临床转化通道，但要求终端生产商必须建立核素质量档案（包括生产参数、杂质谱等17项指标）。

"实践指导的双轨制方案"提出了差异化管理路径。对于早期临床试验，采用"风险分级"策略——治疗性核素（如Ac-225）需提供放射化学纯度（>99.9%）和金属杂质（<10 ppm）证明，而诊断性核素（如Cu-64）可简化质检流程。对于GMP合规的最终制剂生产，则通过工艺验证（process validation）将非GMP核素纳入质量管理体系。

这项研究的深远意义在于构建了放射性药物创新的"监管安全港"。通过区分核素生产与制剂生产的监管要求，既避免了研究机构为短期临床试验投入千万欧元建设GMP设施的不现实要求，又通过"质量源于设计"（QbD）理念确保终产品安全。目前该成果已推动EMA启动附件3修订工作，并为美国FDA制定新型核素指南提供了欧盟经验。正如作者强调的，在癌症放射治疗迎来α核素（如Ac-225）和Auger电子（如Tb-161）治疗突破的今天，监管智慧应当成为推动创新的助力而非桎梏。