大麻二酚通过调控基底外侧杏仁核和纹状体神经可塑性缓解酒精依赖和戒断症状的神经保护机制研究

本研究针对酒精使用障碍(AUD)治疗药物有限的临床挑战，探索了大麻二酚(CBD)在慢性酒精依赖模型中的治疗潜力。研究人员通过慢性间歇性乙醇暴露(CIE)和乙醇蒸气自我给药(EVSA)两种啮齿类动物模型，系统评估了CBD对酒精摄入、戒断症状及神经退行性变的影响。结果表明，CBD能显著降低酒精自我给药行为，缓解戒断期焦虑样行为和机械敏感性，逆转基底外侧杏仁核(BLA)神经元兴奋性降低，并在纹状体亚区表现出神经保护作用。这些发现为CBD作为AUD新型治疗策略提供了临床前证据，揭示了其通过调节神经可塑性和保护神经元功能发挥治疗作用的潜在机制。

　　

酒精使用障碍(AUD)是全球范围内最普遍的物质滥用问题之一，其特征包括强迫性饮酒、摄入控制能力丧失以及戒断期间的负性情绪状态。尽管AUD带来了巨大的健康和社会经济负担，现有药物治疗如阿坎酸、纳曲酮等效果有限且副作用明显，仅有不到10%的患者接受规范药物治疗。这种临床需求缺口催生了人们对大麻植物非精神活性成分——大麻二酚(Cannabidiol, CBD)治疗潜力的探索。CBD因其良好的安全性和多样的药理特性，包括神经保护、抗炎、抗焦虑和抗惊厥作用，成为AUD治疗的新希望。

加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的研究团队在《Neuropsychopharmacology》发表的研究中，采用两种互补的动物模型：模拟已建立酒精依赖的慢性间歇性乙醇(CIE)暴露模型和捕捉自愿摄入行为的乙醇蒸气自我给药(EVSA)模型，系统评估了慢性CBD给药对酒精依赖行为及神经生物学改变的影响。研究发现CBD不仅能减少酒精摄入和戒断症状，还能逆转酒精诱导的神经适应性改变，为CBD治疗AUD提供了机制性见解。

研究主要采用慢性间歇性乙醇暴露诱导酒精依赖、操作性条件反射行为测试、电生理记录、免疫组织化学分析等技术方法。使用Wistar大鼠(共166只)建立CIE和EVSA模型，通过气相色谱监测血酒精浓度，采用膜片钳技术记录基底外侧杏仁核神经元电活动，并运用免疫组化定量分析纹状体亚区神经退行性变标志物表达。

在慢性间歇性乙醇暴露(CIE)模型中，60 mg/kg CBD显著抑制了戒断期的酒精自我给药行为，且不影响酒精代谢或运动活性。CBD降低了动物对酒精的动机性(通过渐进比率测试评估)，减轻了躯体戒断症状、戒断诱导的焦虑样行为(高架十字迷宫测试)和机械敏感性(von Frey测试)。在消退训练期间，CBD减弱了酒精寻求行为，并阻断了由育亨宾(yohimbine)诱导的压力诱发复吸。电生理记录显示，CBD逆转了酒精诱导的基底外侧杏仁核(BLA)神经元兴奋性降低，表明其作用机制涉及神经功能的正常化。

在乙醇蒸气自我给药(EVSA)模型中，CBD在摄入升级阶段选择性减少了自愿性酒精摄入，且不影响糖精自我给药，表明其对酒精相关行为具有特异性。免疫组织化学分析显示，CBD预防了酒精诱导的伏隔核(NAc)壳区和背内侧纹状体(DMS)神经退行性变，这些区域与酒精摄入的意志控制密切相关。具体表现为CBD处理组中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达增加和NG2阳性细胞减少得到缓解，同时抑制了半胱天冬酶-3(caspase-3)的激活。

电生理学研究发现，经过9周CIE暴露和2周戒断后，BLA神经元表现出兴奋性降低的特征，这与短期戒断后通常观察到的兴奋性增强形成对比，可能反映了长期酒精暴露引发的代偿性可塑性变化。CBD处理使BLA神经元的动作电位发放频率恢复至正常水平，表明其具有稳定神经元过度兴奋或抑制状态的"正常化"作用。这种双向调节能力可能是CBD缓解酒精戒断相关情感障碍和复吸风险的关键机制。

在神经保护方面，CBD对纹状体不同亚区表现出区域特异性效应。虽然未能阻止伏隔核核心区(NAc core)和背外侧纹状体(DLS)的神经退行性改变，但在伏隔核壳区(NAc shell)和背内侧纹状体(DMS)显示出显著保护作用。这种选择性可能与这些区域在奖赏处理和目标导向行为中的不同作用有关，提示CBD可能通过保护前额叶-纹状体回路中与意志控制相关的神经环路，延缓酒精使用从自愿到强迫性的转变。

研究还通过对照实验证实，CBD不会增强酒精的镇静作用(通过翻正反射实验评估)，且在酒精中毒状态下不影响运动活性，但增加了在开放场中心区域的活动时间，进一步支持其抗焦虑特性。药代动力学分析显示，60 mg/kg皮下注射30分钟后血浆CBD浓度约为400 ng/mL，与人类癫痫治疗试验中的有效浓度范围相当，增强了研究结果的临床转化价值。

这项研究首次在符合诊断标准的酒精依赖动物模型中系统评估了CBD的治疗潜力，揭示了其通过多靶点作用机制——包括调节BLA神经元兴奋性、保护纹状体神经环路完整性以及缓解负性情感状态，从而全面干预AUD的关键病理环节。这些发现不仅为CBD作为AUD的新型治疗策略提供了临床前证据，也为开发针对神经可塑性和神经保护的精准干预措施指明了方向。鉴于CBD良好的安全性和耐受性特征，本研究支持推进其用于AUD治疗的临床转化研究，特别是针对戒断症状管理和预防复发的应用前景。