ASIC1a通过TCF7/c-Myc通路介导酸性微环境促进肝癌细胞恶性增殖的机制研究

本研究针对肝癌晚期诊断难、治疗手段匮乏的临床困境，聚焦肿瘤酸性微环境的核心传感器ASIC1a，通过分子生物学及临床样本分析，首次揭示ASIC1a-TCF7-c-Myc信号轴驱动肝癌细胞增殖的分子机制。研究人员发现抑制ASIC1a活性可显著阻断癌细胞恶性表型，为肝癌早期诊断标志物开发和靶向治疗提供新思路。

　　

在恶性肿瘤的演进过程中，肿瘤微环境扮演着至关重要的角色。其中，由高代谢肿瘤细胞产生的酸性微环境，已被证实是驱动肿瘤发生发展的关键因素。然而，这种特殊的微环境如何通过分子传感器传递信号，进而促进肝癌的恶性进展，始终是科学家们亟待破解的谜题。更令人担忧的是，肝癌在我国的发病形势尤为严峻——2020年新增病例高达41万例，男性发病率和死亡率分别位居所有癌种的第四和第三位。由于缺乏有效的早期诊断标志物，多数患者确诊时已属晚期，临床治疗面临巨大挑战。

在这一背景下，安徽省公共卫生临床中心的研究团队将目光投向了酸性微环境的核心传感器——酸敏感离子通道1a（ASIC1a）。作为质子门控的Na⁺/Ca²⁺选择性通道，ASIC1a能否将外界酸性信号转化为促癌信号？其下游又存在怎样的分子机制？这些问题的解答，不仅关乎肝癌发生发展理论的完善，更可能为临床诊断和治疗带来突破。相关研究成果已发表于《Laboratory Investigation》。

研究人员采用多组学技术结合功能实验的策略开展研究。通过对50例肝癌组织及癌旁组织的转录组分析，结合PLS-DA（偏最小二乘判别分析）等生物信息学方法筛选关键分子；利用免疫组化、Western blot验证蛋白表达；通过细胞功能实验（包括CCK-8增殖检测、克隆形成实验等）评估表型变化；采用染色质免疫共沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因等技术解析转录调控机制。

ASIC1a是肝癌的潜在致病分子
在12种已知酸传感器的筛选中，ASIC1a成为唯一在肝癌组织中显著上调的分子。生物信息学分析显示其表达与肝癌不良预后显著相关，实验证实ASIC1a能促进肝癌细胞增殖并增强恶性表型，而抑制其活性则可逆转这些效应。

TCF7介导ASIC1a促癌信号
机制研究发现，转录因子TCF7作为关键中介，将ASIC1a的激活信号传递至原癌基因c-Myc。在酸性微环境中，ASIC1a通过增加细胞内Ca²⁺浓度，促使TCF7与β-catenin形成转录复合物，进而结合c-Myc启动子区激活其转录，最终驱动肝癌细胞增殖。

这项研究首次系统阐明了"酸性微环境-ASIC1a-TCF7-c-Myc"信号轴在肝癌进展中的作用机制。不仅为理解肿瘤微环境如何调控基因表达提供了新视角，更重要的是，ASIC1a作为可药物靶点的特性，使其成为开发肝癌早期诊断标志物和靶向治疗的理想候选。研究提出的分子机制模型，也为其他酸性微环境相关肿瘤的研究提供了重要参考。值得注意的是，TCF7作为Wnt/β-catenin通路的关键效应分子，其在该通路中的桥梁作用，进一步丰富了人们对经典信号通路跨界调控的认识。这些发现对改善肝癌临床诊疗具有重要的转化医学价值。