靶向RAS通路：两例DICER1肉瘤患儿耐药机制揭示

针对DICER1相关肉瘤常伴随RAS信号通路共突变但靶向疗效未知的问题，研究人员通过两例患儿（携带BRAF p.V600E或HRAS p.G13R突变）的临床治疗与分子追踪，首次揭示靶向治疗后的耐药机制：BRAF扩增驱动耐药和HRAS亚克隆演化主导进展。该研究为RAS/ERK信号在DICER1肿瘤发生中的核心作用提供分子证据，为精准治疗策略开辟新路径。

　　

论文解读

研究背景：未满足的临床需求

DICER1肿瘤易感综合征（OMIM 606241）患者面临多种肉瘤风险，如胸膜肺母细胞瘤（PPB）、颅内肉瘤等，其中转移性患者3年生存率不足40%。这类肿瘤常携带RAS信号通路（如KRAS、NRAS、BRAF）共突变，但靶向药物的疗效与耐药机制尚不明确。由于缺乏标准治疗方案，临床多借鉴横纹肌肉瘤或软组织肉瘤方案（如IVADo/VAIA），疗效有限且毒副作用显著。

研究设计与核心发现

约翰斯·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）等机构的研究人员追踪两例转移性DICER1肉瘤患儿（病例1：BRAF p.V600E突变；病例2：HRAS p.G13R突变），在常规化疗失败后启用分子靶向治疗，并通过多时间点样本的分子分析揭示耐药机制：

关键方法

1. 临床基因组测序：采用CLIA认证的靶向panel（约翰斯·霍普金斯实体瘤panel/Ashion GEM Cancer Panel）分析FFPE样本的驱动突变。
2. 全外显子测序：对尸检样本进行变异克隆演化追踪（使用GATK v3.7和CNVkit）。
3. 荧光原位杂交（FISH）：验证BRAF基因扩增（BRAF^7q34/D7Z1探针）。

研究结果

1. 靶向治疗的短暂响应

   • 病例1：使用达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib）联合治疗，颅内病灶稳定6个月。
   • 病例2：曲美替尼单药治疗4周后出现部分响应。

2. 耐药机制突破

   • BRAF扩增驱动耐药：病例1复发样本中BRAF p.V600E变异等位基因频率（VAF）从48%升至91%，FISH证实BRAF基因扩增（图2C），提示扩增导致Ⅰ型RAF抑制剂失效。
     
     
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   • HRAS亚克隆演化：病例2初诊时HRAS p.G13R为亚克隆（VAF=43%），尸检时跃升为主克隆（VAF=65.2%），表明其驱动晚期进展。

3. 分子病理特征

   • 两例均存在TP53突变（病例1：TP53 c.559+2T>C；病例2：TP53 p.C242F），印证TP53是DICER1肉瘤最常见的共突变。
   • DICER1双等位基因失活（如病例1的p.M1428fs胚系突变+p.E1813D体细胞突变）导致miRNA加工失衡，协同RAS信号促进肿瘤发生。

结论与意义

本研究首次在临床层面证实：

1. RAS/ERK信号是DICER1肉瘤的关键协同驱动通路，靶向干预可短暂控制疾病。
2. 耐药机制具有异质性：BRAF扩增或HRAS克隆演化可分别介导耐药，需开发pan-RAF抑制剂（如tovorafenib）或联合策略克服。
3. 前瞻性研究的紧迫性：目前尚无DICER1肉瘤靶向治疗标准方案，亟需探索靶向药与免疫治疗、化疗的联用策略。

该研究为罕见肉瘤的精准医疗提供了分子框架，论文发表于《npj Precision Oncology》，为未来临床试验（如COG ARAR2331）的设计奠定基础。

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注：专业术语说明

• VAF（变异等位基因频率）：突变等位基因占总等位基因的比例。
• FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）：组织样本标准处理方法。
• pan-RAF抑制剂：可抑制所有RAF亚型的靶向药物。