血浆表观基因组分析揭示前列腺癌治疗中出现的鳞状细胞转化现象

本研究针对晚期前列腺癌治疗中罕见的鳞状细胞转化(SqCPC)耐药机制，通过cfChIP-seq技术对连续采集的血浆样本进行循环染色质分析，首次实现无创诊断和监测这一耐药表型。研究人员发现DSC3、SOX2等鳞状分化标志物的H3K4me3信号动态变化，并建立基于7353个鳞状特异性开放染色质位点的H3K27ac信号评分系统，为临床制定个体化治疗方案提供重要依据。

　　

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗过程中出现的耐药机制一直是临床面临的重大挑战。虽然神经内分泌转化已被广泛研究，但鳞状细胞转化(Squamous cell prostate cancer, SqCPC)这一罕见却极具侵袭性的耐药表型却长期缺乏有效的监测手段。传统组织活检不仅具有侵入性，更难以捕捉肿瘤异质性带来的取样误差。这一困境促使科学家们寻找更精准的无创诊断方法。

来自Dana-Farber/Harvard Cancer Center的研究团队在《npj Precision Oncology》发表了一项突破性研究，他们通过对一例接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的转移性前列腺癌患者进行纵向血浆表观基因组分析，首次实现了治疗相关鳞状细胞转化的无创监测。研究团队运用cfChIP-seq技术检测H3K4me3和H3K27ac修饰，结合低深度全基因组测序(ichorCNA)估算ctDNA含量，并整合ATAC-seq定义的鳞状特异性染色质开放区域，建立了一套动态监测体系。

【关键技术方法】
研究团队收集了4个时间点的血浆样本，采用cfChIP-seq分析H3K4me3（标记活性启动子）和H3K27ac（标记活性增强子）修饰；通过低深度全基因组测序评估ctDNA含量；利用7353个跨谱系保守的鳞状特异性ATAC-seq位点构建特征集；并与前列腺腺癌特异性AR结合位点进行对比分析。所有分析均以健康人血浆表观信号作为基线对照。

【研究结果】

临床病例特征
55岁男性初诊为低负荷转移性激素敏感性前列腺癌，接受包含亮丙瑞林、阿帕鲁胺、阿比特龙和泼尼松的联合治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。影像学显示PSMA-PET低摄取而FDG-PET高摄取的纵隔淋巴结病灶，活检证实为鳞状细胞癌，同时保留TMPRSS2::ERG融合这一前列腺癌特征性改变。

病理学发现
纵隔淋巴结活检显示p40阳性（鳞状标志）而NKX3-1阴性（前列腺标志）的肿瘤细胞，但存在小灶性NKX3-1阳性腺癌成分。回顾性分析前列腺切除标本发现1%的肿瘤存在鳞状分化，提示治疗前即存在耐药亚克隆。

基因组特征
转移性鳞状病灶与原发灶共享TMPRSS2::ERG融合和7个基因突变，但获得9个新突变包括RB1双等位基因缺失（已知促进谱系可塑性的关键事件），这是首例治疗相关SqCPC的基因组特征报告。

血浆表观特征
在病理确诊前9个月即检测到鳞状特异性染色质信号升高：DSC3启动子区H3K4me3信号增加3.2倍，SOX2、ETV4等鳞状相关基因激活；7353个鳞状特异性位点的H3K27ac信号在转化后升高2.8倍，而AR结合位点信号保持稳定。这些变化独立于ctDNA含量（始终<5%），证实其特异性。

【结论与意义】
该研究开创性地证明cfChIP-seq可无创监测前列腺癌谱系转化：1）首次阐明治疗相关SqCPC的基因组特征，揭示RB1缺失可能驱动鳞状转化；2）建立基于循环染色质的实时监测体系，突破组织活检时空局限性；3）发现表观信号变化早于临床确诊9个月，为早期干预创造窗口期。研究为前列腺癌异质性耐药监测提供了新范式，相关方法已拓展至神经内分泌分化和小细胞转化检测，具有重要临床转化价值。