KD-382登革热疫苗在黄病毒初治成人中的交叉基因型免疫原性及抗体依赖性增强作用研究

本研究针对登革热疫苗开发中的核心挑战——抗体依赖性增强（ADE）风险及交叉保护不足问题，由KM Biologics团队开发了四价减毒活疫苗KD-382。通过单轮感染颗粒（SRIPs）技术评估15名黄病毒初治成人接种后的中和抗体（nAb）广度与ADE风险，发现单次低剂量接种可诱导针对17种DENV基因型的持久中和活性（12个月GMTs：DENV-1 120，DENV-2 128），且体外ADE风险窗口（PET>80）显著低于病理阈值。该成果发表于《npj Vaccines》，为登革热疫苗的广谱安全性评估提供了新范式。

　　

登革热病毒（DENV）每年导致3.9亿人感染，造成89亿美元经济损失，其四种血清型（DENV-1~4）及各血清型内基因型的抗原差异使得疫苗开发面临双重挑战：既要实现广谱保护，又要避免抗体依赖性增强（ADE）导致的严重疾病风险。2016年首个获批疫苗Dengvaxia?因在登革热初治人群中诱发ADE事件，暴露出传统中和抗体滴度评估体系的局限性。在此背景下，日本KM Biologics的研究团队开发了基于野生型病毒的四价减毒活疫苗KD-382，通过经典宿主适应突变和温度敏感突变实现四血清型同步减毒，其独特之处在于保留了全部非结构蛋白（NS），可能诱导更接近自然感染的免疫应答。

研究采用三大关键技术：1）基于BHK-21细胞的SRIPs系统（含17种DENV基因型prM-E蛋白）评估交叉中和活性；2）FcγRIIA受体稳定表达细胞系定量ADE风险，创新性引入峰值增强效价（PET）指标；3）纵向追踪15名接种者（3 log₁₀ FFU/血清型）12个月的IgM/IgG动力学。所有数据均来自ACTRN12618001027202临床试验的Phase I队列。

免疫应答动力学
通过ELISA检测发现，KD-382诱导的IgM应答在接种后迅速达峰（P/N比5.0），3个月内衰减但持续至12个月（P/N比2.5）；IgG则在2个月达到峰值（DENV-1 29,731），12个月内保持稳定。

中和抗体广度
SRIPs实验显示，单次接种对DENV-2亚洲II型的中和活性最强（GMT 532），DENV-3各基因型应答较弱（GMT<50），但非人灵长类实验证实低nAb仍可提供保护。

ADE风险评估
尽管所有17种基因型均显示体外增强现象，但关键指标PET值始终高于风险阈值（DENV-3最低PET=93），且与nAb滴度正相关（r=0.68），表明中和活性占主导。

该研究首次将PET指标应用于疫苗评估，证实KD-382在初治人群中可平衡广谱保护与ADE风险。相较于嵌合疫苗（如TAK-003），其野生型骨架设计可能更利于诱导NS蛋白特异性T细胞应答。但DENV-3的持续低应答提示需关注加强针策略，而PET阈值的标准化将推动疫苗安全性评估体系的革新。这些发现为WHO提出的"2030年登革热发病率降低50%"目标提供了新的工具疫苗选择。