KRAS/APC/P53三突变结肠癌细胞通过增强葡萄糖醛酸化代谢逃逸靶向药物治疗的机制研究

本研究针对KRAS突变型结直肠癌(CRC)患者对MEK抑制剂trametinib的耐药性问题，通过果蝇和小鼠类器官模型发现RAS/APC/P53(RAP)三突变肿瘤通过PI3K/AKT/GLUT信号轴增强葡萄糖摄取，激活葡萄糖醛酸化(glucuronidation)通路加速药物代谢。研究提出两种临床可行方案：HDAC抑制剂vorinostat阻断药物去乙酰化步骤，α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖降低血糖水平，为克服CRC靶向治疗耐药提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，KRAS突变型结直肠癌(CRC)始终是块难啃的硬骨头。尽管MEK抑制剂trametinib在实验室里能有效抑制RAS信号通路，但临床数据显示40%的KRAS突变患者对其无响应。更令人困惑的是，当KRAS与APC、TP53这两个高频突变基因共同作用时，肿瘤会产生更强的耐药性——这种现象在果蝇和小鼠模型中反复出现，却始终缺乏合理解释。

来自格拉斯哥大学(University of Glasgow)的研究团队决定揭开这个谜团。他们发现，当KRAS与APC、TP53形成"三突变联盟"时，会激活一条意想不到的逃生通道：肿瘤细胞像开了挂一样加速代谢药物，让靶向治疗"子弹"还没发挥作用就被清除出体外。这项突破性成果发表在《Oncogene》上，不仅解释了为什么复杂基因突变的肿瘤更难治，还找到了两种现成的临床武器来破解困局。

研究人员采用多组学联合作战策略：通过LC-MS代谢组学绘制耐药肿瘤的代谢图谱，利用转基因果蝇构建RAS^G12V单突变和RAP三突变模型，结合小鼠AKP类器官(VilCreERT2 Apc^fl/fl Kras^G12D/+ Trp53^fl/fl)进行验证。关键技术包括：UDP释放实验量化葡萄糖醛酸化活性，HDAC活性检测追踪药物去乙酰化过程，以及PI3K/AKT信号通路的遗传学和药理学干预。

Glucuronidation pathway is required for trametinib resistance in RAP tumours
代谢组学揭示耐药关键：相比RAS^G12V单突变肿瘤，RAP三突变肿瘤中葡萄糖-6-磷酸(Glc-6P)、UTP等葡萄糖醛酸化通路代谢物显著上调。遗传学实验证实，敲低糖醛酸转移酶GlcAT-P或UDP-葡萄糖脱氢酶Sgl能使耐药肿瘤重新敏感，而外源添加UDP-葡萄糖(UDP-Glc)则能让敏感肿瘤产生耐药性。

Glucuronidation pathway activity is enhanced by the pentose phosphate pathway
意外发现五碳糖助攻：磷酸戊糖途径(PPP)代谢物核酮糖-5-磷酸(Ribulose-5p)在耐药肿瘤中异常活跃。抑制PPP关键酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶(pgd)或核糖-5-磷酸异构酶(rpi)，可显著降低UDP释放量并恢复药物敏感性，说明PPP通过"供能"方式强化了葡萄糖醛酸化通路。

PI3K/AKT signalling is required for enhancing glucuronidation pathway activity
信号通路溯源：RAP肿瘤中PI3K/AKT信号异常活跃，激活葡萄糖转运蛋白GLUT1/4，促使肿瘤变身"糖代谢狂魔"。高糖饮食能模拟这种效应，而敲低AKT或其下游效应蛋白AS160(Plx)则能切断这条"供糖线路"，证明RAS-Wnt-PI3K构成了调控葡萄糖醛酸化的核心信号轴。

Glucuronidation promoted trametinib resistance in mouse AKP organoids
小鼠模型验证临床相关性：在KRAS^G12D/APC/TP53三突变肠类器官中，GLUT抑制剂fasentin和PI3K抑制剂LY294002能显著增强trametinib疗效，证实该机制在哺乳动物系统中同样适用。

Glucuronidation was blocked by targeting deacetylase or reducing blood glucose
临床转化突破点：HDAC1介导的药物去乙酰化是trametinib代谢的关键第一步。FDA已批准药物vorinostat能有效阻断该步骤，与trametinib联用可使耐药肿瘤缩小至正常大小。更妙的是，糖尿病药物阿卡波糖通过降低血糖水平，也能切断肿瘤的"弹药供应"，对多种MEK抑制剂均有增敏效果。

这项研究颠覆了人们对肿瘤耐药机制的认知——原来基因突变谱系竟能重编程整个药物代谢系统。RAS-Wnt双信号驱动下，肿瘤细胞发展出类似肝脏的解毒功能，通过葡萄糖醛酸化"打包清除"靶向药物。该发现为KRAS突变CRC治疗提供了双重破解思路：既可选用vorinostat等"代谢开关抑制剂"直接阻断药物修饰，也能通过血糖管理切断代谢底物供应。更深远的意义在于，这种"代谢耐药"模式可能普遍存在于各类恶性肿瘤中，特别是那些同时携带RAS和Wnt通路异常的肿瘤类型。研究团队开创性地将进化发育生物学模型(果蝇)与类器官技术相结合，为复杂基因互作研究提供了新范式，也为临床联合用药方案的制定提供了理论依据。