综述：糖尿病视网膜病变的新靶点：通过Sema3A/Nrp1通路解决当前治疗的局限性

这篇综述深入探讨了糖尿病视网膜病变(DR)中视网膜无灌注(RNP)的核心病理机制，提出靶向Sema3A/Nrp1通路可突破现有抗VEGF治疗的局限。文章系统分析了该通路如何通过调控血管排斥性信号（如Sema3A）与促血管生成因子（如VEGF）的失衡，导致病理性新生血管形成。作者强调，当前疗法（如PRP和抗VEGF）虽能改善DR严重程度(DRSS)评分，但无法逆转RNP，而靶向Sema3A/Nrp1可能实现疾病修饰性治疗。

　　

糖尿病视网膜病变的病理机制与治疗困境

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病主要并发症，是全球工作年龄人群获得性盲的首要原因。其核心病理特征视网膜无灌注(RNP)早期即可出现，通过缺氧诱导的VEGF和Sema3A分泌失衡，形成"血管排斥-新生血管错位"的恶性循环。

Sema3A/Nrp1通路的双重调控作用

在缺氧视网膜中，神经元分泌的Sema3A通过结合Nrp1的A结构域，引发内皮细胞尖端细胞骨架崩溃，形成化学屏障阻止血管向缺血区再生。与此同时，VEGF通过Nrp1的B结构域促进病理性血管向玻璃体腔生长。

现有疗法的局限性

临床数据显示，抗VEGF药物（如阿柏西普）虽能使80%患者DRSS改善≥2级，但RNP面积仍持续扩大（RECOVERY试验中从207mm²增至268mm²）。PRP则可能加重周边视野缺损，且70%患者治疗时伴随中重度疼痛。

新兴治疗策略的突破

目前BI 764524（抗Sema3A抗体）的I/IIa期HORNBILL试验正在评估其对DMI的疗效。临床前研究显示，抑制Sema3A可使小鼠氧诱导视网膜病变(OIR)模型的生理性血管再生增加7倍，同时减少玻璃体新生血管形成。

未来发展方向

需要建立RNP标准化评估体系（如OCTA参数中的FAZ面积、血管密度），并开展针对Wnt通路（SZN-413）、Rho激酶（OPL-0401）等新靶点的研究。这些突破可能实现从"症状控制"到"病因治疗"的转变，最终降低DR患者每年20小时的治疗时间负担。