基于程序性细胞死亡相关亚型的肺腺癌预后特征模型构建及免疫治疗靶点ENO1的深入探索

本研究针对肺腺癌(LUAD)异质性导致的免疫治疗响应差异问题，通过整合12种程序性细胞死亡(PCD)调控模式，首次建立了包含27个基因的PCD预后特征模型。研究人员利用TCGA和GEO数据库进行NMF聚类分析，鉴定出高/低免疫浸润亚型，并通过LASSO Cox回归构建风险评分系统。研究发现高风险组呈现"冷肿瘤"特征且对靶向治疗敏感，而低风险组则对免疫治疗响应更佳。单细胞测序揭示PCD特征通过CXCL信号通路激活免疫微环境，并验证ENO1可作为潜在治疗靶点。该研究为LUAD精准分型和个体化治疗提供了新策略。

　　

肺腺癌作为肺癌最常见的亚型，长期占据全球癌症相关死亡的首位。尽管近年来免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用为治疗带来突破，但肿瘤异质性导致的治疗抵抗仍是临床面临的重大挑战。程序性细胞死亡(PCD)作为调控细胞稳态的核心机制，其12种已知调控模式（包括铁死亡、铜死亡、坏死性凋亡等）在肿瘤发生发展中扮演关键角色。然而现有研究多聚焦单一PCD模式，忽视了不同死亡途径间的复杂互作网络，这极大限制了对肿瘤免疫微环境(TME)的系统认知。

广州医科大学附属肿瘤医院癌症研究所的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次整合12种PCD调控模式构建肺腺癌分子分型系统，并开发出具有临床转化价值的预后预测模型。通过分析TCGA和GEO数据库中肺腺癌患者的转录组数据，结合单细胞测序和体外实验验证，不仅揭示了PCD特征与免疫微环境的动态关联，还鉴定出关键调控靶点ENO1，为肺腺癌精准治疗提供新的生物标志物和干预策略。

研究采用多组学整合分析策略：1)从TCGA和GEO数据库获取LUAD患者的RNA-seq数据及临床信息；2)通过NMF聚类识别PCD相关亚型；3)使用LASSO Cox回归构建27基因预后模型；4)结合ESTIMATE和ssGSEA算法评估免疫浸润特征；5)利用IMvigor210等免疫治疗队列验证预测效能；6)通过scRNA-seq解析细胞互作网络；7)采用RNA干扰和功能实验验证ENO1的生物学作用。

程序性细胞死亡相关差异基因鉴定

分析发现207个PCD相关差异表达基因(DEGs)，其中113个上调基因富集于肿瘤相关通路，94个下调基因与免疫信号相关。KEGG分析显示上调DEGs显著关联非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤通路，下调DEGs则参与免疫调节过程。

分子亚型鉴定与免疫景观特征

NMF聚类将患者分为C1(低免疫浸润)和C2(高免疫浸润)亚型。C2亚型患者总生存期显著延长，且富集于细胞因子受体互作等免疫通路，而C1亚型激活细胞周期等促瘤信号。免疫评分显示C2亚型具有更高的免疫/基质评分和免疫检查点表达。

PCD特征模型构建与验证

基于58个预后相关DEGs，LASSO分析建立包含BCL2L10、ENO1等27个基因的风险评分模型。高风险组患者OS和PFS显著较差，AUC值在1/3/5年预测中均>0.7。外部数据集验证显示模型具有稳定预测效能，且优于既往单一PCD模式模型。

肿瘤微环境与治疗响应分析

低风险组富集免疫激活信号和T细胞浸润，而高风险组呈现细胞周期异常活化。免疫治疗队列分析显示低风险组对PD-1抑制剂响应更佳，而高风险组对阿法替尼等靶向药物更敏感。单细胞测序揭示PCD_Low肿瘤细胞通过CXCL通路与CD4⁺/CD8⁺T细胞互作。

关键基因ENO1的功能验证

ENO1在肺腺癌组织显著高表达，且与不良预后相关。体外实验证实敲低ENO1可抑制A549和H460细胞增殖、迁移并促进凋亡。免疫分析显示ENO1高表达与免疫抑制性微环境相关，提示其作为免疫治疗靶点的潜力。

该研究创新性地整合多种PCD调控模式，首次构建肺腺癌综合预后模型，突破传统单一死亡机制研究的局限性。通过多组学分析揭示PCD特征与免疫微环境的动态关联，为"冷肿瘤"转化提供新思路。特别重要的是，研究鉴定ENO1作为潜在治疗靶点，其调控糖酵解和免疫应答的双重功能为联合治疗策略开发奠定基础。建立的27基因标志物不仅预测预后，还能指导治疗选择，使低风险患者受益于免疫治疗，而高风险患者更适合靶向疗法。这些发现为肺腺癌精准医学实践提供了重要理论依据和转化工具。