综述：先天性及获得性凝血功能障碍的实验室诊断——包括罕见出血性疾病的诊断挑战

这篇综述系统阐述了凝血因子、抗凝蛋白及纤溶蛋白在止血平衡中的作用，重点分析了维生素K缺乏症（VKD）、肝病、狼疮抗凝物（LA）和弥散性血管内凝血（DIC）等常见获得性凝血病的诊断策略，同时深入探讨了FV-short/TFPI失衡、血栓调节蛋白（TMAC）相关凝血病等罕见疾病的分子机制与检测方法，为临床实验室提供了兼顾常规筛查与精准诊断的实用路径。

　　

引言

凝血系统精密调控着止血平衡，其异常可表现为先天性或获得性凝血病。当患者出现出血病史或凝血检测异常时，需通过系统评估区分维生素K缺乏（VKD）、肝病、狼疮抗凝物（LA）等常见病因与FV-short/TFPI失衡等罕见机制。凝血筛查试验（PT/INR、APTT、TT、纤维蛋白原）对中重度因子缺乏敏感，但需注意抗凝治疗或采血误差的干扰。

遗传性与获得性维生素K缺乏

维生素K作为γ-羧化酶的辅因子，对凝血因子II、VII、IX、X及蛋白C/S/Z的活化至关重要。获得性VKD占凝血病转诊的30%以上，新生儿尤其高危。快速诊断可采用凝血因子II活性（FII）与蛇毒ecarin法（FIIE）的比值（<0.86提示VKD），该方法能鉴别合并肝病的VKD病例。罕见的遗传性VK依赖性凝血因子缺乏（VKCFD）由GGCX或VKOR突变引起，表现为维生素K治疗不完全纠正的出血倾向。

肝病凝血病

肝脏合成绝大多数凝血因子（除FVIII外），肝病早期即可出现FVII、FXI/FXII降低，而FVIII和VWF升高形成再平衡。晚期肝病ISTH-DIC评分升高（纤维蛋白原<1.0 g/L、D-二聚体>3倍上限）预示不良预后，但需注意与DIC的鉴别——肝病特征性保留FVIII而消耗性凝血病FVIII常偏低。

弥散性血管内凝血与高纤溶状态

DIC的本质是凝血与纤溶系统的双重激活。2025年ISTH评分标准强调：血小板<50×10⁹/L（2分）、D-二聚体>7倍上限（3分）是核心指标。高纤溶型DIC（如前列腺癌转移所致）表现为极高D-二聚体伴α₂-抗纤溶酶消耗，需动态监测纤维蛋白原与FXIII的替代需求。

狼疮抗凝物的诊断挑战

LA通过抑制磷脂依赖性试验（如dRVVT、SCT）导致APTT延长，但需排除抗凝药物干扰。当PT/INR异常延长伴出血时，需警惕LA-低凝血酶原血症综合征——此时FII水平与凝血时间延长程度不符。

罕见遗传性凝血缺陷

1. FV-FVIII联合缺乏（F5F8D）：LMAN1/MCFD2突变影响因子分泌，需排除EDTA采血管人为干扰；
2. FV-short相关疾病：F5外显子13突变使FV-short转录增加，通过结合TFPI延长PT/APTT（FV活性正常），如FV亚特兰大型可致关节血肿；
3. 血栓调节蛋白病（TMAC）：
   • 常染色体显性型（AD-TMAC）：THBD突变增加可溶性血栓调节蛋白，通过过度活化蛋白C抑制凝血，常规试验正常但凝血酶生成受损；
   • 常染色体隐性型（AR-TMAC）：血栓调节蛋白缺乏导致失控性凝血酶生成，引发复发性DIC样表现。

遗传性纤溶异常

1. PAI-1缺乏：SERPINE1突变致纤溶亢进，优球蛋白溶解时间缩短；
2. α₂-抗纤溶酶缺乏：血浆残余活性来自α₂-巨球蛋白；
3. 魁北克血小板病（QPD）：PLAU基因78 kb重复突变使血小板uPA升高100倍，特征性表现为肾上腺素诱导的二级聚集缺失和延迟性出血。

总结

凝血病的诊断需结合临床背景与实验室特征：从VKD的FII/FIIE比值到TMAC的凝血酶生成分析，从常规ISTH-DIC评分到罕见疾病的基因检测。对无法解释的凝血异常，应考虑FV-short、血栓调节蛋白病等分子机制，避免漏诊。