综述：结直肠癌中具有临床意义的致癌突变

这篇综述系统阐述了结直肠癌（CRC）分子病理学进展，重点分析了染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）三大致癌通路，强调了KRAS/NRAS/BRAF等关键基因突变检测在转移性CRC（mCRC）治疗决策中的核心地位，并展望了液体活检等新兴技术在个性化医疗中的应用前景。

　　

Abstract

结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤，其分子机制研究近年来取得显著进展。三大经典致癌通路——染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）构成了CRC分子分型的基础框架。其中CIN通路占比高达85%，表现为染色体数目异常和抑癌基因位点杂合性缺失；而MSI-H表型肿瘤则具有独特的黏液样分化、肿瘤浸润淋巴细胞等病理特征。

分子致癌通路

抑癌基因失活是CRC发展的关键环节。染色体5q（APC基因位点）、17p（TP53基因位点）和18q（SMAD4/SMAD2基因位点）的杂合性缺失在早期研究中被频繁检出。特别是APC基因的双等位基因突变，在70-80%的散发性CRC中可见，通过Wnt/β-catenin信号通路异常激活驱动肿瘤发生。

Rat sarcoma病毒

RAS基因家族（KRAS/NRAS/HRAS）作为细胞内信号网络的分子开关，其突变在CRC中具有重要临床意义。KRAS突变见于35-45%的CRC病例，第12/13密码子突变会导致GTP酶活性丧失，持续激活下游MAPK通路。值得注意的是，KRAS/NRAS野生型患者对抗EGFR单抗治疗响应率可达50-60%，而突变型患者则基本无效。

新兴治疗靶点

除常规检测的MMR/MSI状态和RAS/BRAF突变外，受体酪氨酸激酶（RTK）融合、FGFR突变和PIK3CA突变等新兴靶点正逐步进入临床视野。特别是NGS技术应用后，59%的MSS型RAS/RAF野生型CRC被检出至少一个可干预突变，为精准治疗开辟新途径。

未来展望

液体活检技术通过分析循环肿瘤细胞（CTCs）和循环肿瘤核酸（ctDNA/ctRNA），有望实现CRC早期筛查和动态监测。随着NGS技术普及，CRC分子病理学正从单纯的诊断工具向指导全程治疗的决策系统转变，推动肿瘤治疗进入真正的个性化医疗时代。