KRAS突变非小细胞肺癌中KEAP1与STK11/LKB1缺失增强ATR抑制剂敏感性的机制与临床转化研究

本研究针对KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)中STK11/LKB1与KEAP1共突变导致的治疗抵抗难题，揭示了KEAP1-NRF2通路通过调控ATR-CHK1信号增强基因组不稳定性，使肿瘤对ATR抑制剂(ATRi)产生特异性敏感。临床前实验证实ceralasertib(ATRi)可逆转免疫抑制微环境，HUDSON临床试验显示该方案使LKB1/KEAP1缺陷患者无进展生存期显著延长至6个月。该研究为精准治疗这一高危亚群提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)始终是块难啃的"硬骨头"——尤其是当KRAS与STK11/LKB1、KEAP1等抑癌基因共突变时，这类被称作"KLK"的肿瘤不仅进展迅猛，还对化疗和免疫治疗产生顽固抵抗。更棘手的是，约30%的KRAS突变肺癌患者携带STK11/LKB1突变，其中近半数还伴有KEAP1突变，形成所谓的"双重打击"肿瘤。这类患者的5年生存率不足5%，临床上亟需突破性治疗方案。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队在《Cancer Cell》发表的这项研究，犹如黑暗中的一束光。研究人员发现，KEAP1-NRF2通路的异常激活会引发ATR-CHK1信号网络的代偿性调节，而STK11/LKB1缺失则导致复制应激加剧，两者共同作用使肿瘤细胞对ATR抑制剂(ATRi)产生"致命依赖"。这一发现不仅解释了KLK肿瘤的独特生物学特性，更提供了精准打击的靶点。

研究团队运用了多种关键技术：通过CRISPR-Cas9构建LKB1/KEAP1基因编辑的等基因细胞系；采用患者来源异种移植(PDX)模型和基因工程小鼠模型(GEMM)进行体内验证；利用反向蛋白质阵列(RPPA)分析信号通路；结合HUDSON临床试验队列(NCT03334617)的72例患者数据进行转化医学研究。

KEAP1-NRF2通路驱动ATR-CHK1信号的代偿性调节
研究发现KEAP1缺失会显著上调ATR下游靶点p-CHK1^S345和p-CDK1^Y15，而LKB1缺失则通过减少核苷酸池加剧复制应激。在20株NSCLC细胞系筛选中，STK11/KEAP1突变细胞对ceralasertib的敏感性提高8-10倍，IC₅₀达1.12μM。

STK11和/或KEAP1缺失与ATRi敏感性增强相关
等基因小鼠模型显示，KL(仅LKB1缺失)和KK(仅KEAP1缺失)肿瘤对ATRi的响应优于Kras单突变组，而KLK(双缺失)模型生存期延长最显著(HR=0.33)。PDX实验中，25mg/kg ceralasertib使KLK模型肿瘤生长抑制率达78%。

ATRi逆转LKB1和KEAP1缺失相关的免疫抑制表型
流式分析发现，ceralasertib使KLK肿瘤中CD8⁺T细胞浸润增加3倍，并促进iNOS⁺巨噬细胞活化。在GEMM模型中，ATRi联合PD-1抑制剂使KLK小鼠生存期延长30.5天，显著优于单药组。

HUDSON试验证实临床获益
在免疫治疗失败的NSCLC患者中，STK11/KEAP1突变组接受durvalumab(PD-L1抑制剂)+ceralasertib治疗的中位无进展生存期达6个月，是对照组的2.3倍(p=0.008)，且KRAS共突变患者获益更显著(mPFS 8.4 vs 1.5个月)。

这项研究首次阐明KEAP1-NRF2与STK11/LKB1通路协同调控ATR-CHK1网络的分子机制，建立了"合成致死"治疗KLK肿瘤的新范式。更引人注目的是，ATRi不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑免疫微环境，克服这类肿瘤固有的免疫治疗抵抗。目前基于该成果的III期LATIFY试验(NCT05450692)已启动，有望为KRAS突变肺癌的精准治疗开辟新天地。研究团队特别指出，未来需要探索ATRi与其他靶向药物(如KRAS^G12C抑制剂)的联用策略，并开发更精准的生物标志物检测体系。