FMRP通过双重结合机制介导靶向mRNA翻译抑制与稳定性的新范式

来自国际团队的研究人员针对脆性X综合征(FXS)致病蛋白FMRP的翻译抑制机制展开研究，通过免疫共沉淀和多核糖体分析技术，首次揭示FMRP通过同时结合5'帽结构eIF4E和poly(A)尾PABPC1，形成"分子钳"结构阻遏翻译起始的新机制，为神经发育障碍治疗提供新靶点。

　　脆性X智力低下蛋白(FMRP)展现出令人惊奇的分子钳功能——这项突破性研究发现，这个与脆性X综合征(FXS)密切相关的RNA结合蛋白，竟能同时"钳住"mRNA分子的首尾两端。通过精巧的免疫沉淀实验和多核糖体图谱分析，研究者捕捉到FMRP与5'端帽结合蛋白eIF4E的激烈竞争场景：FMRP的KH1+KH2结构域像特制钥匙般，精准阻断了eIF4G1与eIF4E的正常结合。更妙的是，在mRNA的poly(A)尾端，FMRP还与聚腺苷酸结合蛋白PABPC1直接握手，形成三维防护罩。这种双端锚定机制不仅将靶标mRNA"锁"在翻译静默的mRNP颗粒中，还意外赋予了mRNA代谢稳定性。研究还发现共济失调蛋白2同源物(ataxin-2-like)如同分子胶水，协助FMRP更牢固地结合转录本主体。这些发现颠覆了传统认为FMRP仅通过核糖体停滞发挥作用的认知，为理解神经发育疾病的分子病理开辟了新视角。