腹侧被盖区多巴胺神经元Scn2a选择性缺失通过多巴胺系统功能低下诱发自闭症样行为

来自中国科学院的研究人员针对SCN2A功能缺失突变导致自闭症谱系障碍(ASD)的机制展开研究，发现腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经元(DANs)中Scn2a特异性缺失会降低神经元兴奋性和多巴胺释放，引起自闭症样行为。该研究首次证实VTA区Scn2a缺失通过多巴胺功能低下机制导致ASD，并发现左旋多巴(levodopa)治疗可改善非运动症状，为SCN2A突变相关ASD提供了潜在治疗策略。

　　

电压门控钠通道SCN2A基因编码的Na_V1.2通道是自闭症的高风险因子，但其致病机制是否与多巴胺系统功能障碍相关尚不明确。这项突破性研究揭示，在腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经元(DANs)中，Scn2a是沿胞体-轴突轴分布的主要钠通道亚型。当选择性敲除VTA区DANs的Scn2a时，神经元放电活动和多巴胺释放显著降低，引发多动、社交障碍和焦虑不足等典型自闭症样行为。

值得注意的是，Scn2a杂合缺失(Scn2a^+/-)小鼠表现出与条件性敲除相似的表型。研究团队通过精准给药实验发现，适量左旋多巴(levodopa)能有效改善这些非运动行为缺陷。该成果不仅阐明了VTA区Scn2a缺失通过多巴胺功能低下(hypofunction)诱发自闭症的新机制，更为携带SCN2A突变的自闭症患者提供了潜在的治疗方案——多巴胺替代疗法。