全基因组测序揭示喜马拉雅人类种群的形成与高海拔适应性进化

研究人员通过分析87个喜马拉雅地区人群的全基因组数据，揭示了该地区人类种群超过10,000年的深层遗传结构、广泛的丹尼索瓦人基因渗入（Denisovan introgression）以及EPAS1等适应性变异在高海拔人群中的普遍分布。这项研究阐明了喜马拉雅地区双向基因流动的时空模式，并发现了与缺氧（hypoxia）、代谢、免疫和体力活动相关的新适应性信号，为理解极端环境下的遗传适应机制提供了重要见解。

　　

喜马拉雅山脉的高海拔环境对人类生存提出了严峻挑战——低氧浓度、极端寒冷和资源匮乏使得这一区域成为研究人类适应性进化的天然实验室。尽管考古证据显示人类在海拔2,500米以上的永久定居仅始于约5,200年前，但遗传学研究暗示更早的迁徙事件可能为后续适应奠定了基础。然而，现有研究多集中于藏族群体，对喜马拉雅其他族群的遗传多样性、环境适应机制及其与周边种群的关系仍缺乏系统性认知。

为填补这一空白，英国Wellcome Sanger Institute（韦尔科姆桑格研究所）联合伯明翰大学等机构的研究团队对16个喜马拉雅族群的87例个体进行了高深度全基因组测序，结合群体遗传学和选择信号分析，首次全面解析了这一地区人类种群的演化历程。研究通过多学科交叉方法，揭示了喜马拉雅人群独特的遗传适应策略及其形成机制，成果发表于《Current Biology》。

研究团队主要采用四种关键技术：1）基于Illumina HiSeq XTen平台的34×深度全基因组测序，覆盖喜马拉雅地区海拔1,000-4,600米的16个族群；2）使用RELATE和momi2构建基因组谱系，推算有效种群大小（Ne）和分化时间；3）通过Dsuite和Ohana软件检测丹尼索瓦人渗入片段及选择信号；4）利用Y染色体和线粒体DNA单倍型网络追溯父系与母系迁徙历史。

种群结构与分化历史
主成分分析显示喜马拉雅人群与东亚汉族明显分离，其中不丹的Layap、Kurtop与藏族聚类，而尼泊尔Thakali等族群呈现中亚/南亚混合特征。F_ST值分析揭示部分族群间遗传分化程度堪比洲际差异，如Lhokpu族群的F_ST>0.1。通过基因组分段同源（ROHs）检测发现，Lhokpu等族群存在200-500 Mb的长纯合片段，提示古代瓶颈效应。

基因流动的时空动态
群体分化始于10,000-12,000年前，与全新世气候变暖及农业起源同步。ADMIXTURE分析显示，除夏尔巴人外，所有尼泊尔族群携带6%-9%的中亚/南亚 ancestry，其混合时间（700-300 CE）与印度笈多王朝扩张期吻合。值得注意的是，Chetri族群的南亚 ancestry存在男性偏向性迁移（X染色体 ancestry比例显著低于常染色体）。

高海拔适应的遗传基础
所有高海拔族群均携带丹尼索瓦人渗入的EPAS1单倍型（频率40%-80%），其最近共同祖先追溯至30,000-50,000年前。在海拔2,000米的门巴族中发现NRM-MDC1区域的新型渗入片段（频率39%-67%），可能与淋巴细胞调控相关。选择信号分析除确认EPAS1、EGLN1等已知基因外，首次发现TBC1D1（糖脂代谢）、CLTCL1（葡萄糖转运）等新候选基因，揭示了能量稳态调控在高海拔适应中的关键作用。

这项研究通过大规模基因组数据，重构了喜马拉雅人类种群复杂的迁徙与适应历史。EPAS1等古老渗入片段的广泛分布，证明丹尼索瓦人基因库为现代人类适应极端环境提供了重要遗传资源。发现的代谢与免疫相关新靶点，不仅完善了高海拔适应理论框架，也为低氧相关疾病的机制研究提供了线索。时空明确的基因流动模式，更将喜马拉雅地区的人类演化与欧亚大陆重大历史事件相联结，凸显了遗传学与考古学、语言学交叉研究的价值。