17β-雌二醇与马烯雌酮对雌性Apoeshl小鼠动脉粥样硬化发展的差异性保护作用及机制研究

本研究针对激素替代疗法（HRT）中雌二醇（E2）与马烯雌酮（Eq）对动脉粥样硬化的争议性影响，通过Apoeshl小鼠模型首次系统比较两者的作用差异。研究人员发现E2和Eq均能抑制动脉粥样斑块形成，但E2在晚期阶段和主动脉根部表现出更显著的抗动脉粥样硬化效应，为HRT方案优化提供了重要实验依据。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，在绝经后女性中发病率显著升高，这与雌激素水平骤降密切相关。尽管激素替代疗法（HRT）被用于缓解更年期症状，但2002年妇女健康倡议（WHI）研究意外发现，含马烯雌酮（Eq）的结合雌激素（CEE）可能增加冠心病风险，这一结论与既往认知相悖，引发学界对HRT组分安全性的深度反思。

京都府立医科大学研究生院医学研究科妇产科学系的研究团队针对这一争议，选择携带Apoe^shl基因（模拟ApoE敲除表型）的雌性小鼠，通过卵巢切除（OVX）模拟绝经状态，结合高脂饮食诱导动脉粥样硬化。研究创新性地对比了生理性雌激素17β-雌二醇（E2）与CEE主要成分Eq的疗效差异，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用三项关键技术：1）通过皮下植入缓释颗粒实现E2/Eq的持续给药（1.11μg/天）；2）利用内膜面分析（en face）定量主动脉弓和头臂动脉（BCA）斑块面积；3）采用主动脉根部连续切片（10μm）的油红O染色评估早期病变。实验设置9周（早期组）和12周（晚期组）两个观察终点，并设立假手术组对照。

E2和Eq对脂质代谢的影响
研究发现两种雌激素均未改变血清总胆固醇、VLDL、LDL等脂蛋白水平（图1D-I），但E2组子宫重量显著增加（图1C），提示E2对靶器官的特异性作用。

血管病变的空间异质性保护
在主动脉弓和BCA区域，E2和Eq在早期组均显著抑制斑块形成（图2A,C,D），但晚期组仅E2维持显著疗效（图2B,E,F）。值得注意的是，Eq在假手术组未能抑制BCA病变（图2H），而E2在主动脉根部300-400μm截面处的保护效应显著优于Eq（图3C,D）。

时间依赖性疗效分化
晚期组数据显示，E2对主动脉根部斑块的抑制率达67.3%，显著高于Eq的41.2%（图3D）。这种时空调控差异提示：E2可能通过非脂质代谢途径（如抗炎或内皮保护）发挥持续作用，而Eq的疗效可能局限于特定血管区域或疾病阶段。

讨论部分指出，这是首个在体比较E2与Eq抗动脉粥样硬化效应的研究。尽管Eq在CEE中占比达50%，但其较弱的子宫增重效应（图1C）和区域受限的血管保护作用，可能解释WHI研究中CEE组的心血管风险。研究局限性包括：1）小鼠模型缺乏人类斑块破裂特征；2）皮下给药规避了口服HRT的首过效应；3）未解析Eq/E2调控的具体分子通路。

该研究为临床HRT方案选择提供了重要启示：对于动脉粥样硬化高风险人群，E2为基础的治疗可能比CEE更具血管保护优势。未来需进一步探究其他CEE组分（如雌酮硫酸盐）及孕激素的影响，并开发能模拟人类斑块不稳定的新型动物模型。