CYP2D6抑制剂与β-受体阻滞剂联用增加跌倒风险的药物相互作用研究：基于瑞典全国登记的病例交叉分析

本研究针对老年人群跌倒预防的临床难题，通过瑞典全国登记数据开展病例交叉分析，首次揭示CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀）与β-受体阻滞剂（如美托洛尔）联用可显著增加跌倒风险（OR 2.25，强抑制剂组），且与β-受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度无关。该发现为临床合理用药提供了重要循证依据。

　　

跌倒已成为全球老年人意外伤害致死的第二大原因，而药物因素在跌倒风险中扮演着关键角色。β-受体阻滞剂作为心血管疾病常用药，其潜在的跌倒风险一直存在争议。更复杂的是，这类药物中如美托洛尔（metoprolol）等需要通过细胞色素P450酶CYP2D6代谢，当与抗抑郁药等CYP2D6抑制剂联用时，可能因代谢受阻导致血药浓度异常升高，增加不良反应风险。然而，这种药物相互作用对跌倒风险的实际影响尚未明确。

为解答这一临床难题，瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）环境医学研究所的研究团队开展了一项创新性研究。他们利用瑞典全国医疗登记系统2006-2013年的数据，采用病例交叉设计（case-crossover），首次系统评估了CYP2D6抑制剂对β-受体阻滞剂相关跌倒风险的影响。这项重要研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究团队运用了三个关键技术方法：1）基于瑞典国家患者登记系统（覆盖99%住院数据）识别首次跌倒病例；2）通过处方药物登记系统获取β-受体阻滞剂和CYP2D6抑制剂使用信息；3）采用病例交叉设计消除个体固定混杂因素，比较病例期（跌倒前28天）与对照期（112-140天前）的药物暴露差异。研究纳入252，704例20岁以上跌倒患者，其中6，863例为新近使用β-受体阻滞剂者。

【风险总体分析】
结果显示，新近使用任何β-受体阻滞剂且联用CYP2D6抑制剂时，跌倒风险显著增加37%（OR 1.37）。当仅考虑中强度抑制剂时，风险进一步升高至63%（OR 1.63），而强抑制剂组风险更高达2.25倍。值得注意的是，这种风险增加与β-受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度无关——无论是主要经CYP2D6代谢的美托洛尔（OR 1.41）、部分代谢的比索洛尔（OR 2.18），还是不经该酶代谢的阿替洛尔（OR 2.52），联用中强抑制剂时风险均显著增加。

【年龄分层结果】
在60-79岁人群中，美托洛尔联用CYP2D6抑制剂使跌倒风险增加46%（OR 1.46）；而在80岁以上高龄组，比索洛尔（OR 2.12）和非CYP2D6代谢类β-受体阻滞剂（OR 3.38）联用强/中抑制剂时风险尤为突出。敏感性分析限定股骨颈骨折病例后，结果模式保持一致。

【讨论与意义】
这项大规模研究揭示了两个重要发现：首先，新近开始β-受体阻滞剂治疗本身就与轻微跌倒风险增加相关；更重要的是，联用CYP2D6抑制剂会显著放大这种风险，且抑制作用越强风险越高。出乎意料的是，这种相互作用并不依赖于β-受体阻滞剂的CYP2D6代谢程度，提示除药代动力学（PK）因素外，药效动力学（PD）相互作用可能同样重要。

该研究对临床实践具有重要指导价值：1）为老年患者处方β-受体阻滞剂时，需特别警惕联用SSRI类抗抑郁药等CYP2D6抑制剂的风险；2）提示跌倒预防指南应纳入药物相互作用考量；3）证实全国性医疗登记数据结合病例交叉设计，是研究药物不良反应的有效方法。研究同时指出，在80岁以上高龄人群中，药物联用风险可能更多源于多药联用本身或年龄相关的药效敏感性改变，这为后续研究指明了新方向。

这项由Karin Leander、M.-L.Dahl等学者完成的研究，为临床决策提供了高质量循证依据，也为理解复杂药物相互作用开辟了新视角。随着全球老龄化加剧，这类关注药物安全性的研究将愈发重要，最终助力实现个体化用药和老年健康维护的目标。