钯催化异靛红-3-肟与异腈的级联开环/脱羧交叉偶联反应高效构建不对称脲衍生物

研究人员针对传统不对称脲合成方法毒性高、副产物多的问题，开发了钯催化异靛红-3-肟与异腈的级联开环/脱羧交叉偶联新策略。该研究通过优化反应条件实现中等至良好收率，阐明了Pd催化与游离N–H的关键作用，并成功将产物转化为喹唑啉酮杂环，为药物分子设计提供了高效绿色合成路径。

　　

在药物化学领域，不对称脲衍生物因其独特的生物活性成为抗癌、抗病毒药物的重要骨架，如治疗急性髓系白血病的glasdegib和肾细胞癌药物sorafenib。然而传统合成依赖剧毒光气或异氰酸酯，且易产生对称脲副产物。面对这一挑战，印度科学与工业研究委员会(CSIR)资助的Thapar工程技术研究所团队在《Tetrahedron》发表创新成果，通过钯催化实现异靛红-3-肟与异腈的级联开环/脱羧偶联，开辟了绿色合成新路径。

研究采用Pd(OAc)₂催化体系优化反应条件，通过Hammett分析揭示电子效应对反应的影响，并利用对照实验验证游离N–H的关键作用。团队筛选了Rh₂(OAc)₄、Co(OAc)₂等多种金属催化剂，最终确定Pd(OAc)₂效果最佳。

结果与讨论部分显示：1）催化剂筛选表明Pd(OAc)₂能以62%收率获得目标产物3a，而其他金属催化剂效率显著降低；2）底物拓展实验证实该策略对芳环上吸电子/供电子基团均具良好兼容性；3）机理研究提出异腈插入N–H键引发开环，随后Pd催化脱羧形成C–N键的级联路径。

结论部分强调：该工作首次将异靛红骨架编辑与Pd催化脱羧偶联结合，不仅避免了传统方法的毒性试剂，还通过后期转化为喹唑啉酮证明了产物的合成价值。Pooja Soam等研究者开发的这一方法为构建药物优势骨架提供了原子经济性新策略，其反应机制研究也为类似转化提供了理论指导。