α-三氟甲基亚胺酯与腈亚胺的高效[3+2]环加成反应构建五取代5-CF3-1,2,4-三唑啉类化合物

本研究针对含氟1,2,4-三唑啉类化合物合成策略有限的科学问题，开发了α-三氟甲基亚胺酯与腈亚胺的[3+2]环加成反应，在温和条件下高效构建了具有季碳C5的氟烷基化五取代1,2,4-三唑啉，产率高达92%，为含氟氮杂环药物开发提供了新方法。

　　

在药物化学领域，含氟氮杂环化合物因其独特的生物活性和理化性质备受关注。其中1,2,4-三唑啉类结构虽具有抗菌、抗肿瘤等潜在应用价值，但传统合成方法存在底物局限、反应条件苛刻等问题，尤其是同时引入多个氟原子的五取代衍生物合成更是挑战。更棘手的是，这类非芳香性三唑啉稳定性较差，其结构-活性关系研究长期受阻。

兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室的研究团队另辟蹊径，以商品化的α-三氟甲基亚胺酯为关键砌块，通过其与二氟甲基/三氟甲基腈亚胺的[3+2]环加成反应，成功开发出条件温和、产率优异（最高92%）的合成新策略。该成果发表于《Tetrahedron》期刊，首次实现了在季碳中心同时引入CF₃和CF₂H基团，为构建结构多样的氟化1,2,4-三唑啉库提供了通用平台。

研究主要采用[3+2]环加成反应体系，通过优化碱催化剂（K₂CO₃）、溶剂（1,4-二氧六环）和温度（25-80°C）等参数建立标准条件。利用核磁共振（¹H/¹³C/¹⁹F NMR）和X射线单晶衍射（CCDC 2312435）确证结构，并通过底物拓展实验验证了芳环上给电子/吸电子基团的兼容性。

【结果与讨论】

1. 条件优化：当α-三氟甲基亚胺酯1a与N-苯基-2,2-二氟乙酰腙溴化物2a在1,4-二氧六环中以K₂CO₃为碱（3当量），80°C反应12小时时，产物3a产率提升至92%。
2. 底物拓展：21种含不同取代基（OMe、F、Cl、Br等）的腙卤化物均能顺利反应，电子效应对产率影响较小（75-92%）。
3. 机理研究：通过对照实验证实反应经历分步机理，首先生成腈亚胺中间体，再与亚胺酯发生环加成。

【结论】
该工作突破了传统1,2,4-三唑啉合成对重氮化合物的依赖，首次实现α-三氟甲基亚胺酯与氟烷基腈亚胺的高效环加成。所得五取代产物兼具季碳中心和多个氟原子，其独特的电子效应对开发新型抗菌/抗肿瘤先导化合物具有重要意义。特别是3-二氟甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑啉骨架的构建，为探索"双氟效应"在药物设计中的应用提供了理想模板。

（注：全文严格基于原文事实，专业术语如[3+2]环加成(1,3-dipolar cycloaddition)、季碳中心(quaternary carbon)等均保留原文表述；作者单位按国内惯例译为"兰州大学"；技术方法描述控制在250字内；去除了文献引用标识[ ]和图示标识Fig./Scheme.)