综述：细胞衰老的标志：生物学、机制与调控

这篇综述深入探讨了细胞衰老（cellular senescence）的多维度特征，聚焦其分子机制（如p53-p21-CDK轴、SASP分泌表型）在发育、衰老及疾病（如特发性肺纤维化IPF、癌症）中的双重作用，并揭示了新兴调控靶点（如YTHDC1、TFEB-HKDC1、IL-4-STAT6通路）的潜在治疗价值。

　　

细胞衰老概述

细胞衰老是真核细胞在DNA损伤、端粒缩短或氧化应激等压力下触发的细胞周期永久停滞现象。这一过程通过抑制异常细胞增殖发挥抑癌作用，但已癌变组织中衰老细胞可能通过衰老相关分泌表型（SASP）促进肿瘤进展。SASP分泌的细胞因子（如TGF-β、IL-10）可介导免疫抑制或组织修复，而衰老细胞的典型形态特征包括体积增大和扁平化。

细胞衰老的通用机制

核心调控枢纽是p53和CDK抑制剂（如p21、p16）。端粒缩短激活DNA损伤应答（DDR），通过ATM/ATR-CHK1/2激酶级联磷酸化p53，上调p21以抑制CDK-cyclin复合物，导致G₁/S期阻滞。衰老还涉及CDKN2A基因座去抑制：p16直接抑制CDK4/6，而ARF通过阻断MDM2稳定p53。氧化应激则通过p38 MAPK激活p53-p21轴。

特发性肺纤维化中的YTHDC1

肺衰老中，RNA结合蛋白YTHDC1通过非m⁶A依赖方式激活Mre11-TopBP1-ATR轴，促进DNA修复并延缓肺泡上皮细胞衰老。临床前研究显示，YTHDC1缺失加剧IPF，而间歇性达沙替尼+槲皮素（DQ）联用可改善患者运动功能，提示靶向衰老细胞的治疗潜力。

溶酶体-线粒体轴与TFEB-HKDC1

衰老伴随溶酶体pH中和和线粒体DNA损伤的恶性循环。转录因子TFEB通过上调线粒体膜蛋白HKDC1，稳定PINK1并启动线粒体自噬（mitophagy），同时促进溶酶体修复。小鼠模型中Hkdc1缺失加速DNA损伤和衰老，而神经元TFEB过表达可提升PGC-1α水平并改善认知功能。

巨噬细胞衰老的IL-4-STAT6调控

IL-4通过激活STAT6上调DNA修复基因（如同源重组相关基因），抑制巨噬细胞衰老。STAT6缺失导致胞质DNA泄漏并触发衰老，而IL-4给药可延长老年小鼠健康寿命。值得注意的是，免疫衰老（immunosenescence）与细胞衰老需区分：前者特指免疫细胞功能随年龄的退化。

血管平滑肌的铁死亡关联

铁死亡（ferroptosis）相关铁过载通过NAD⁺耗竭诱导血管平滑肌细胞（VSMC）衰老，加剧动脉瘤形成。PPAR-γ核转位可抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），减少游离铁和脂质过氧化，从而延缓衰老。

皮肤衰老的m⁶A修饰机制

m⁶A甲基转移酶组分WTAP在衰老皮肤成纤维细胞中高表达，通过m⁶A修饰ELF3 mRNA促进IRF8转录，驱动SASP分泌。相反，在成骨细胞中，WTAP-SP1-BMP2轴抑制衰老，凸显其组织特异性调控。

癌症中的双重角色

抑癌方面，p21和p16通过CDK抑制阻断细胞周期；促癌方面，METTL3介导的CDKN2B m⁶A修饰增强其稳定性，诱导衰老相关M2巨噬细胞极化，促进结直肠癌进展。

内在无序蛋白的统一性

分析显示，p53、p21等衰老调控蛋白普遍具有高内在无序性（PPIDR>30%），这种结构特性与其多功能性和相分离行为密切相关，如PPAR-γ-NCOA4复合物的动态组装。

综上，细胞衰老研究揭示了从DNA修复到代谢重编程的多层次调控网络，为衰老相关疾病治疗提供了新靶点，但转化应用仍需解决组织特异性机制和SASP的复杂效应。