抗生素诱导的肠道营养生态位重塑促进耐万古霉素肠球菌定植的机制研究

推荐：研究人员针对抗生素治疗破坏肠道菌群导致耐万古霉素肠球菌(VRE)定植的临床难题，通过体外粪便培养和小鼠模型，揭示抗生素通过富集碳氮源营养和消耗短链脂肪酸(SCFAs)重塑肠道生态位，发现SCFAs混合物(APBV/PBV)可完全抑制VRE生长，为开发靶向微生物组疗法提供理论依据。

　　

肠道作为耐万古霉素肠球菌(VRE)的定植库，是引发难治性感染的关键源头。尽管已知抗生素治疗会破坏肠道菌群并促进VRE定植，但具体机制尚未阐明。随着VRE被世界卫生组织列为高优先级病原体，尤其是80%的耐万古霉素屎肠球菌(E. faecium)和10%的粪肠球菌(E. faecalis)临床分离株呈现多重耐药性，开发针对性干预策略迫在眉睫。

Imperial College London的研究团队在《Nature Communications》发表研究，通过多组学方法揭示了抗生素重塑肠道营养生态位的分子机制。研究人员采用人类粪便离体培养和小鼠模型，结合16S rRNA测序和¹H-NMR代谢组学，系统分析了五种促VRE定植抗生素（甲硝唑、克林霉素、万古霉素、头孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦）对肠道环境的影响。关键技术包括：建立标准化粪菌培养体系模拟肠道环境；利用AMiGA软件分析微生物生长动力学；通过碳氮源缺失实验解析VRE营养偏好；采用共培养模型评估病原体生态位重叠。

抗生素显著改变肠道营养和代谢物谱
研究发现抗生素处理使Ruminococcaceae和Bifidobacteriaceae等菌科丰度降低，同时富集单糖（阿拉伯糖、葡萄糖等）、双糖（麦芽糖、海藻糖等）和氨基酸（精氨酸、谷氨酸等），而短链脂肪酸（丙酸、丁酸等）和乳酸等代谢物浓度下降。小鼠实验证实万古霉素处理组粪便中葡萄糖、海藻糖等营养物质显著增加，而丙酸、丁酸等抑制性代谢物减少。

SCFAs混合物实现完全抑制
单独测试发现高浓度乙酸（>128 mM）、丙酸（16-32 mM）、丁酸（32 mM）和戊酸（8-16 mM）可部分抑制VRE生长，但APBV混合物（乙酸+丙酸+丁酸+戊酸）在pH 6条件下对E. faecium和E. faecalis均实现完全抑制，PBV混合物（丙酸+丁酸+戊酸）也呈现近完全抑制效果。

VRE利用富集营养的多样性
碳源实验显示E. faecium可利用阿拉伯糖等9种单糖和麦芽糖等3种双糖，E. faecalis则偏好果糖等7种单糖。氮源缺失实验发现精氨酸、谷氨酸等12种氨基酸对E. faecium生长关键，而E. faecalis更依赖异亮氨酸等9种氨基酸。在混合营养环境中，两菌种均优先利用葡萄糖、甘露糖和精氨酸，但对半乳糖（E. faecium 4.5小时 vs E. faecalis 24小时）和酪氨酸（E. faecium 9小时 vs E. faecalis 24小时）的利用效率存在差异。

生态位重叠与竞争策略
共培养实验证实VRE与碳青霉烯耐药肠杆菌(CRE)可共享部分营养生态位：当与肺炎克雷伯菌共培养时，E. faecium生长仅轻微抑制（10⁸→10⁷ CFU/mL），表明两者能通过差异化营养利用实现共存。

该研究首次系统阐明了抗生素通过"营养富集-代谢物耗竭"双路径促进VRE定植的机制，提出了基于SCFAs混合物和竞争性菌群联合干预的新策略。APBV/PBV混合物的强效抑制作用为开发预防性制剂奠定基础，而VRE与CRE生态位部分重叠的发现提示需设计广谱营养竞争疗法。这些成果对遏制医院内VRE传播、降低血流感染风险具有重要临床意义。