基因组测序在先天性心脏病术后预后预测中的关键作用：基于人工智能的多中心队列研究

本研究通过人工智能技术分析2253例先天性心脏病(CHD)患者的全外显子测序数据，首次系统揭示了染色质修饰基因和纤毛相关基因的致病变异与术后不良结局(死亡率、心脏骤停、机械通气延长)的显著关联。研究创新性地结合表型分类与通路分析，证明基因组信息可显著提升特定CHD表型(如左心室流出道梗阻LVO、异位症HTX)及高风险手术(STAT4-5)患者的预后预测能力，为精准医疗实践提供重要依据。

　　

先天性心脏病(CHD)作为最常见的出生缺陷之一，每年影响全球数百万新生儿，其中复杂病例的术后管理始终是临床难题。尽管外显子和全基因组测序技术已阐明部分CHD的遗传基础，但基因组信息如何转化为临床预后预测工具仍存在巨大知识空白。更棘手的是，CHD具有显著的遗传异质性和表型多样性，传统统计方法难以捕捉基因-表型-结局间的复杂交互作用。

针对这一挑战，由犹他大学(University of Utah)等24家机构组成的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性研究成果。研究人员创新性地整合人工智能(AI)与多中心临床数据，通过对2253例接受心脏手术的CHD患者进行全外显子测序(WES)和系统性表型分类，首次建立了基因组特征与术后结局的定量预测模型。研究采用GEM(Genome Interpretation Model)算法筛选致病基因变异，结合XGBoost机器学习模型实现自动化表型分类，并运用贝叶斯网络解析遗传变异、手术复杂度(STAT分级)和表型特征的协同效应。

研究首先揭示了CHD亚型与特定基因通路的显著关联：左心室流出道梗阻(LVO)患者中，染色质修饰基因(如KMT2D、CHD7)的致病变异富集1.6倍；而异位症(HTX)患者则主要携带纤毛相关基因(如DYNC2H1、DNAH5)的双等位基因变异，富集度达2.6倍。这些发现为CHD的分子分型提供了新视角。

通过贝叶斯网络分析，研究量化了遗传变异对预后的影响：携带染色质修饰基因致病变异的患者，术后死亡率风险增加1.8倍(95%CI 1.5-3.2)，心脏骤停风险增加1.7倍；纤毛基因变异则使HTX患者的机械通气时间延长风险激增4倍。值得注意的是，这种遗传效应具有显著的临床情境依赖性——在STAT4-5级高风险手术中，染色质变异携带者的死亡风险进一步升高至2.3倍；而合并心外畸形(ECA)的HTX患者若携带纤毛变异，其不良结局风险呈现几何级增长。

研究还发现基因组信息的"阴性预测价值"：未检测到上述致病变异的患者，其术后风险显著降低，死亡率相对风险仅为0.55。这一发现为临床决策提供了双向依据。

这项研究通过多学科交叉方法，首次系统论证了基因组测序在CHD术后管理中的预测价值。其创新性体现在三个方面：技术层面，开发了可解释的AI分析框架，克服了传统方法对复杂交互作用的建模局限；临床层面，建立了首个整合遗传、表型和手术参数的预后预测模型；科学层面，揭示了染色质调控和纤毛功能障碍在不同CHD亚型中的病理机制差异。这些发现不仅为术前风险评估提供了新工具，更提示针对特定基因变异(如纤毛缺陷)的个性化围手术期干预可能改善预后。随着快速全基因组测序技术的普及，该研究成果有望转化为常规临床实践，最终实现CHD患者的精准化管理。