阿尔茨海默病中磷酸化tau蛋白通过脑连接组调控突触丢失模式的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)突触丢失模式的形成机制，通过结合SV2A-PET成像与脑连接组分析，揭示了功能连接网络对突触丢失空间分布的约束作用。研究人员发现：1）高连接强度脑区呈现同步突触丢失；2）突触丢失程度与病理tau蛋白(p-tau181)水平显著相关；3）基于连接组的预测模型可解释个体化突触丢失模式。该研究为AD神经退行性病变的传播机制提供了新见解，发表于《Nature Communications》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括淀粉样斑块(Aβ)沉积和tau蛋白神经原纤维缠结。尽管突触丢失已被确认为认知障碍的最强生物学相关因素，但大尺度突触损伤的空间分布规律及其形成机制仍不明确。传统观点认为突触损伤仅反映局部病理累积，然而越来越多的证据表明，脑区间的功能连接可能通过分子传播或共享脆弱性影响病理分布。这一科学问题亟待系统研究，特别是tau蛋白磷酸化(p-tau)与突触损伤的时空关系尚缺乏直接证据。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队在《Nature Communications》发表的最新研究中，创新性地将突触小泡糖蛋白2A(SV2A)正电子发射断层扫描(PET)与脑连接组学相结合，通过对91名Aβ阳性患者和54名对照的跨尺度分析，首次证实：1）突触丢失模式受功能连接网络拓扑结构约束；2）磷酸化tau蛋白(p-tau181)是连接组介导突触丢失的关键调控因子；3）基于个体化连接组的预测模型可解释临床异质性。该研究为理解AD神经退行性病变的传播规律提供了全新视角。

研究采用多模态技术路线：1）使用[¹⁸F]SynVesT-1 SV2A-PET量化91例Aβ阳性患者（含9例认知正常CU Aβ+、28例轻度认知障碍MCI Aβ+、54例AD痴呆）和54例CU Aβ-对照的突触密度；2）基于58名健康对照的静息态fMRI构建规范功能连接组；3）通过血浆p-tau181检测和尸检脑组织AT8免疫染色验证分子机制；4）开发网络传播模型分析突触丢失的空间分布规律。

突触密度损失在相连脑区共变
通过计算200个脑区间的SV2A-PET w分数协方差，发现功能连接强度与突触丢失程度呈显著正相关（β=0.435，p<2.2×10^-308），且该关联在Aβ+组比对照组更强（p<0.001）。结构连接分析显示类似但较弱的相关性（β=0.425），证实功能连接对突触共变的解释优势。

突触丢失模式受网络拓扑约束
网络传播模型显示，某脑区的突触丢失程度可由其连接邻居的加权突触损失预测（FC 25%稀疏度：β=0.567，p_spin<0.001）。该关联在旋转和平移零模型中均保持显著，且AD患者中网络约束效应比对照组增强1.5倍（p≤0.001）。

功能连接预测突触丢失动态
在18例纵向随访患者中，基线时与"突触丢失核心区"（如后扣带回）连接更强的脑区，后续突触损失速率更快（β=-0.20，p_rewired<0.001）。聚类分析进一步识别出三种空间亚型，其突触损失均遵循各自核心区的连接模式。

p-tau调控连接介导的突触丢失
血浆p-tau181水平与连接介导的突触丢失显著相关（Aβ+组β=-0.385，p<0.001），而Aβ-PET仅在全样本中显示关联。尸检证实AD患者内嗅皮层AT8阳性区域SV2A表达降低（p<0.01），且两者水平呈负相关（r=-0.72，p<0.05）。

研究结论指出，AD中的突触丢失并非随机分布，而是遵循功能连接网络的拓扑结构，这种模式主要由磷酸化tau蛋白驱动。该发现从网络神经科学角度揭示了突触损伤的传播规律，为以下方面提供重要启示：1）个体化预测模型的开发可依据基线连接组预判突触损伤轨迹；2）针对tau介导的突触毒性应成为治疗新靶点；3）连接组约束效应可能普遍存在于神经退行性疾病中。研究创新性地整合了分子影像与系统神经科学方法，为理解AD病理传播机制建立了新范式。