综述：模拟癌症进化轨迹的衰老依赖性

（编辑推荐）这篇综述系统探讨了衰老（Aging）与癌症演化的关联机制，强调建立年龄适配模型（Age-appropriate models）对研究癌变（Carcinogenesis）、克隆扩增（Clonal expansion）及治疗响应的重要性，为开发靶向衰老微环境（TME）的抗癌策略提供方法论指导。

　　

衰老与癌症的生物学纽带

作为癌症发展的最强预测因子，衰老通过多维度机制促进肿瘤演化。体细胞突变（Somatic mutations）随年龄呈指数增长，DNA修复能力下降与端粒缩短（Telomere attrition）共同驱动基因组不稳定性。值得注意的是，衰老微环境（Aged TME）中慢性炎症（"Inflammaging"）和细胞衰老（Senescence）分泌表型（SASP）为癌前克隆提供选择性生长优势。

现有模型的局限性

传统癌症模型多采用年轻动物或细胞系，忽略了衰老相关的关键病理特征： - 免疫衰老（Immunosenescence）导致免疫监视功能缺陷 - 基质细胞衰老改变细胞外基质（ECM）刚度 - 代谢重编程（如NAD⁺下降）影响表观遗传调控

前沿建模技术

最新研究通过以下策略提升模型年龄相关性： 1. 基因工程老年动物模型（如ERCC1-/-早衰小鼠） 2. 类器官共培养系统模拟衰老生态位 3. 单细胞多组学（scRNA-seq/scATAC-seq）解析克隆动态 4. 人源化小鼠移植老年患者来源异种移植物（PDX）

临床转化启示

年龄适配模型揭示的重要发现包括： - 老年个体中KRAS^G12D突变诱发更快速的克隆扩增 - 衰老相关分泌表型（SASP）促进化疗抵抗 - 二甲双胍通过改善衰老代谢微环境抑制癌变

未来发展方向

需重点探索衰老与生活方式因素（吸烟、肥胖）的协同效应，开发针对衰老特异性靶点（如mTORC1、p16^INK4a）的干预策略。跨尺度建模整合从分子病变到器官微环境的多层次衰老特征，将成为提高临床前研究预测价值的关键。