SMAC模拟物通过诱导巨噬细胞吞噬活癌细胞开辟肿瘤免疫治疗新途径

本研究揭示了SMAC模拟物（IAP拮抗剂）通过重编程人类巨噬细胞实现活癌细胞吞噬的创新机制。研究人员系统评估了多种SMAC模拟物（LCL161、ASTX-660等）联合IFNγ的协同效应，发现其通过激活NF-κB信号通路和TNFα自分泌环路，显著增强巨噬细胞对胰腺癌和乳腺癌细胞的吞噬能力。该发现为开发基于先天免疫的肿瘤治疗策略提供了新靶点。

　　

在肿瘤微环境的复杂生态中，巨噬细胞扮演着"双面特工"的角色——既能清除异常细胞维持组织稳态，又可能被肿瘤"策反"促进其生长。传统认知中，巨噬细胞主要通过"吃我"信号（如表面暴露的磷脂酰丝氨酸）识别凋亡细胞，而活细胞则通过CD47/SIRPα等"别吃我"信号逃避免疫监视。这种精妙的平衡机制在肿瘤发生过程中被劫持，导致癌细胞在巨噬细胞眼皮底下"蒙混过关"。更棘手的是，目前针对巨噬细胞的免疫疗法（如CD47阻断剂）在临床转化中遭遇瓶颈，亟需探索新的作用机制和联合策略。

Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Samantha Y. Liu和Max P.M. Hulsman等研究者发现，SMAC模拟物这类靶向凋亡蛋白抑制因子（IAP）的小分子化合物，能够突破现有疗法的局限，重新激活巨噬细胞的"清道夫"功能。这项发表在《Immunotherapy Advances》的研究首次系统证明：多种结构各异的SMAC模拟物均可诱导人类巨噬细胞吞噬活的癌细胞，且该效应通过与干扰素γ（IFNγ）的协同作用显著增强，为开发新型联合免疫疗法提供了理论依据。

研究人员采用多组学联用的技术路线：通过流式细胞术定量分析8名健康供体来源巨噬细胞的吞噬效率；利用蛋白质印迹验证SMAC模拟物对cIAP1的降解作用；结合定量蛋白质组学分析短期蛋白动态变化；采用转录组测序解析吞噬相关基因特征；最后通过抗体阻断和基因敲除实验证实TNFα自分泌环路的关键作用。

SMAC模拟物诱导人类巨噬细胞吞噬活肿瘤细胞
研究团队测试了6种临床阶段SMAC模拟物（包括单价LCL161、二价birinapant和非肽类ASTX-660），发现500nM浓度下均能显著提升巨噬细胞对MDA-MB-231乳腺癌细胞的吞噬率（图1）。值得注意的是，这种效应具有剂量依赖性，且伴随cIAP1（而非XIAP）的特异性降解，证实了作用的靶向性。虽然SMAC模拟物会降低约50%的巨噬细胞存活率，但存活细胞表现出更强的吞噬活性。

IFNγ增强SMAC模拟物处理的巨噬细胞吞噬能力
与小鼠模型中淋巴毒素（LT）的增效作用不同，人类系统中对IFNγ更为敏感（图2）。在7名供体的实验中，LCL161+IFNγ组合使巨噬细胞对乳腺癌细胞的吞噬率提升最显著，该现象在胰腺癌PANC-1细胞系中也得到验证。这种物种特异性差异提示临床转化时需充分考虑免疫调节网络的异质性。

短期蛋白质组变化揭示快速响应机制
6小时蛋白质组分析显示，所有SMAC模拟物均迅速下调cIAP1（BIRC2）水平，同时伴随炎症相关因子（CXCL1、IL-1β）和代谢酶ACOD1的减少（图3）。这种早期响应模式与18小时后出现的吞噬表型形成鲜明对比，表明SMAC模拟物需要时间重塑巨噬细胞的功能状态。

吞噬作用相关的转录特征
通过8名供体的转录组分析发现，LCL161单独处理主要激活NF-κB通路基因（TRAF1、NFKB2等），而联合IFNγ则强烈诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达（图4）。特别值得注意的是，组合处理特异性上调了24个基因，包括免疫突触形成的关键分子CD83和共刺激受体4-1BB（TNFRSF9），这些分子可能共同构成"吞噬突触"的分子基础。

TNFα自分泌正反馈环路维持吞噬表型
尽管培养上清中TNFα浓度仅10pg/mL，但其阻断却显著抑制吞噬活性（图5）。来自TNF-/-小鼠的巨噬细胞完全丧失LCL161诱导的吞噬能力，证实该细胞因子在信号放大中的核心地位。这种低浓度高效应的特点提示肿瘤微环境中可能存在类似的局部信号放大机制。

这项研究突破了三个重要认知边界：首先，证实SMAC模拟物诱导的活细胞吞噬是跨化合物类别的普遍现象；其次，揭示了人类与小鼠模型中细胞因子协同作用的物种差异；最后，绘制了SMAC模拟物重编程巨噬细胞的分子路线图。从转化医学角度看，该发现为克服当前CD47靶向疗法的局限性提供了新思路——通过同时激活"吃我"信号（SMAC模拟物诱导）和阻断"别吃我"信号（如CD47），可能产生协同抗肿瘤效应。此外，研究强调需要开发人源化模型来准确预测临床效果，因为关键的免疫调节网络存在物种特异性差异。

未来研究可沿着三个方向深入：在机制层面解析"吞噬突触"的精确组成；在转化层面优化SMAC模拟物与免疫检查点抑制剂的联用方案；在临床层面开发基于转录组特征的疗效预测标志物。这项研究为重新唤醒巨噬细胞的"免疫哨兵"功能提供了科学基础，有望开辟肿瘤免疫治疗的新纪元。