STING激动剂通过驱动单核细胞谱系细胞招募和I型干扰素应答优化抗肿瘤免疫

本研究针对STING激动剂在肿瘤免疫治疗中的机制展开深入探索。研究人员发现STING激动剂ADU-S100通过CCR5依赖性机制驱动单核细胞谱系细胞(MCs)向淋巴结迁移，并通过内在I型干扰素(IFN-I)信号通路诱导其分化为具有IL-18分泌能力的炎症性单核细胞(infMCs)。该研究揭示了infMCs通过IL-18/IL-18R1轴增强CD8+ T细胞IFN-γ产生的重要机制，为优化STING激动剂联合治疗方案提供了新靶点。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，如何激活有效的抗肿瘤免疫应答一直是科学家们面临的重大挑战。尽管STING（Stimulator of Interferon Genes）通路激动剂在临床前研究中展现出良好的抗肿瘤效果，但其在临床试验中的表现却不尽如人意。这促使研究人员深入探索STING激动剂发挥作用的精确细胞和分子机制，以期找到优化治疗策略的突破口。

多伦多大学免疫学系（Department of Immunology, University of Toronto）的研究团队在《The Journal of Immunology》发表的重要研究中，揭示了单核细胞谱系细胞(Monocytic lineage cells, MCs)在STING激动剂治疗中的关键作用。研究发现，STING激动剂ADU-S100通过CCR5依赖性机制驱动MCs从肿瘤向淋巴结迁移，并通过内在I型干扰素(Type I interferon, IFN-I)信号通路诱导其分化为具有独特转录特征的炎症性单核细胞(Inflammatory monocytic lineage cells, infMCs)。这些infMCs通过IL-18/IL-18R1轴显著增强CD8⁺ T细胞的IFN-γ产生能力，从而促进抗肿瘤免疫应答。

研究采用了多项关键技术：1）建立CCR2缺陷和IFNAR1条件性敲除小鼠模型；2）混合骨髓嵌合体技术分析细胞内在IFN-I信号；3）单细胞转录组测序(CITE-seq)解析免疫细胞异质性；4）多参数流式细胞术追踪细胞表型和功能变化；5）IL-18中和抗体阻断实验验证关键分子机制。

研究结果部分：

STING激动剂治疗诱导MCs在肿瘤和淋巴结中的时空特异性聚集
研究发现，STING激动剂ADU-S100处理导致CD26^-CD11b⁺Ly6C^hiCD64⁺MAR-1⁺ infMCs在淋巴结（第1天）和肿瘤（第2天）出现明显的聚集高峰。通过B16F10.OVA.tomato模型证实，这些细胞能够携带肿瘤抗原迁移至淋巴结，且该过程依赖于CCR5信号通路。

infMCs是STING激动剂治疗产生最佳效果的必要条件
CCR2缺陷小鼠（缺乏外周infMCs）和IFNAR1条件性敲除小鼠（Lyz2-Cre介导的单核细胞IFN-I信号缺陷）对STING激动剂治疗的反应显著减弱。值得注意的是，虽然CCR2缺陷不影响CD8⁺ T细胞的初始增殖，但显著降低了NK细胞的活化状态。

内在IFN-I信号驱动infMCs的炎症表型
通过混合骨髓嵌合体实验和单细胞转录组分析发现，infMCs的炎症表型几乎完全依赖于内在IFN-I信号。这些细胞高表达IL-18和MHC I类分子相关基因，同时表现出促肿瘤TGF-β/血管生成转录组特征的巨噬细胞比例显著降低。

IL-18是STING激动剂治疗中关键的效应分子
NicheNet分析预测IL-18-IL-18R1是infMCs与CD8⁺ T细胞/NK细胞间最重要的相互作用对。实验证实，IL-18中和抗体处理可削弱STING激动剂的治疗效果，且该效应在CCR2^+/+而非CCR2^-/-小鼠中显著，说明单核细胞来源的IL-18对治疗效果至关重要。

这项研究系统阐明了STING激动剂治疗中MCs的关键作用机制：1）CCR2依赖性招募；2）内在IFN-I信号驱动的炎症表型获得；3）CCR5介导的淋巴结归巢；4）IL-18依赖的CD8⁺ T细胞活化。这些发现不仅深化了对STING通路调控抗肿瘤免疫的认识，更重要的是为克服当前STING激动剂临床疗效不足的困境提供了新思路——通过靶向调控MCs的招募、活化和效应功能来优化治疗方案。研究提示，监测患者infMCs和IL-18水平可能成为预测STING激动剂疗效的重要生物标志物，而开发能够持续维持infMCs炎症状态的给药方案（如分次给药）可能是提高治疗效果的可行策略。