苏格兰世代研究中全血DNA甲基化资源库（MeGS）：全球最大单队列表观遗传学图谱的构建与应用

本研究针对复杂疾病机制解析中表观遗传数据的稀缺性问题，由爱丁堡大学等机构联合创建了苏格兰世代研究（GS）的全血DNA甲基化资源库（MeGS）。基于18,869名参与者的Illumina EPICv1芯片数据（覆盖>850,000个CpG位点），结合丰富表型、基因组数据和电子健康记录，该资源首次实现单队列规模全球领先。研究通过甲基化组关联分析（MWAS）揭示了人格特质（如外向性）的14个显著关联位点（P<3.6×10-8），并开发了疾病预测模型。其多维度整合能力为生物标志物发现、疾病机制研究和精准医疗提供核心基础设施。

　　

论文解读

背景：破译生命密码的新维度
在人类探索疾病奥秘的征程中，遗传变异仅能解释部分发病机制。表观遗传修饰——尤其是DNA甲基化（DNA methylation）——作为环境与基因互作的关键媒介，在复杂疾病（如精神障碍、心血管病）中扮演核心角色。然而，大规模人群甲基化数据的缺乏，特别是整合多组学信息的高质量资源库，长期制约着生物标志物发现和机制研究。苏格兰世代研究（Generation Scotland, GS）的推出，为破解这一难题提供了历史性机遇。

研究行动：构建全球最大单队列甲基化图谱
英国爱丁堡大学遗传与癌症研究所（Centre for Genomic and Experimental Medicine, Institute of Genetics and Cancer, University of Edinburgh）领衔的跨国团队启动了"苏格兰世代甲基化计划"（Methylation in Generation Scotland, MeGS）。研究人员利用Illumina MethylationEPIC BeadChip v1芯片，对GS队列中18,869名17-99岁参与者的全血样本进行甲基化检测，覆盖约850,000个CpG位点，建成当时全球最大的单队列甲基化资源库。该资源创新性地融合四大核心要素：

1. 多维表型：认知功能、人格量表（如Eysenck Personality Questionnaire）、心理健康等深度临床数据；
2. 遗传背景：83%参与者含全基因组SNP分型数据（Illumina HumanOmniExpressExome芯片）；
3. 纵向追踪：796名受试者在基线后7.1年（均值）的重复甲基化检测（STRADL子研究）；
4. 健康记录：97%参与者链接近20年苏格兰电子健康档案（含处方、住院、癌症登记等）。

核心技术方法概要（250字内）
研究采用Illumina EPICv1芯片检测全血DNA甲基化，分四批次处理样本（2016-2021）。通过标准化流程完成DNA提取、亚硫酸氢盐转化及芯片杂交。质量控制（QC）结合shinyMethyl和meffil工具，剔除技术异常样本（如性别不符、低信号强度），过滤低质量探针（检测P值>0.05、珠计数<3）。数据经dasen归一化（wateRmelon包）后转换为M值（beta2M函数）。细胞组成通过Houseman算法（Reinius参考集）估算。表型关联分析采用limma模型，校正年龄、性别、批次、吸烟评分（methylation-derived smoking score）、血细胞比例及20个甲基化主成分。

研究结果：从数据到发现

1. 资源规模与代表性验证

   • 甲基化数据经四批次质控（图1），最终保留18,869例样本的851,610个CpG位点。
   • 队列人口学特征显示：平均年龄47.1岁（SD 14.9），女性占比58.8%，教育程度高于苏格兰平均水平（表1）。
     
     

2. 首创新发现：人格特质的甲基化印记

   • 针对外向性（extraversion）的甲基化组关联分析（MWAS）鉴定出14个显著位点（P<3.6×10^-8），包括cg06690548（效应值=-0.0145, P=1.82×10^-13）和cg11376147（SLC43A1基因附近, P=1.20×10^-12）（表3）。
   • 神经质（neuroticism）未发现显著位点，但校正吸烟评分前存在70个潜在关联（图2）。
     
     

3. 多组学扩展与转化应用

   • 整合蛋白质组（SOMAscan?技术）、代谢组（Nightingale平台）及神经影像（STRADL子研究）数据，覆盖>4,000种血浆蛋白。
   • 开发甲基化评分（methylation scores）预测疾病风险（如抑郁症）、衰老时钟及蛋白质水平，推动无创诊断工具发展。

结论与意义：开启表观遗传学研究新纪元
MeGS资源的核心突破在于其"四位一体"架构：

• 规模里程碑：全球最大单队列全血甲基化图谱，克服跨队列异质性难题；
• 纵深追踪能力：STRADL子研究提供罕见纵向甲基化动态数据；
• 多维整合性：首次实现甲基化-基因组-表型-电子病历的四维融合；
• 开放科学：通过GS访问委员会（[e-mail]）向全球共享。

该资源已支撑63项研究成果（补充表S1），涵盖MWAS、甲基化定量性状位点（meQTL）分析及生物标志物开发。随着"下一代苏格兰"计划（NextGenScot）的推进（新增10,000例唾液甲基化数据），MeGS将持续扩展其在疾病预测、靶点发现及精准干预中的基石价值，最终实现"从表观遗传指纹到个性化健康守护"的愿景。

（全文约1950汉字）