Ligand.MHC图集：破译人类癌症免疫肽组以驱动精准免疫治疗

为解决肿瘤免疫治疗中因HLA多态性导致的肿瘤表位识别难题，研究人员开发了Ligand.MHC Atlas这一综合性数据库，通过整合5821个免疫肽组样本（305.7百万MS2谱图），识别出1,017,731个独特MHC配体（包括582,852个HLA-I和434,879个HLA-II肽），并注释了372,720个肿瘤相关PTM（后翻译修饰）肽。该资源覆盖26种人类癌症（54亚型），结合优化的去卷积算法，显著扩展了癌症免疫肽组图谱，为个性化癌症疫苗和T细胞疗法提供靶点筛选基础，加速免疫治疗研发。

　　

癌症免疫治疗正迎来革命性突破，但仍面临严峻挑战：尽管免疫检查点阻断剂（ICBs）为晚期患者带来希望，但耐药性和严重副作用频发，且疗效因癌症类型和个体差异悬殊。究其根源，肿瘤细胞表面呈现的抗原肽（表位）是T细胞识别的关键，但HLA分子的高度多态性（如HLA-I超过27,000个等位基因）导致肽结合特异性复杂多变，传统方法难以全面捕捉肿瘤特异性表位。这阻碍了癌症疫苗、过继T细胞疗法（ATCs）等个性化治疗的精准设计。例如，黑色素瘤临床试验中，结合表位疗法可将18个月无进展生存率从62.2%提升至78.6%，突显了精确表位鉴定的迫切性。

在这一背景下，中南大学的研究人员联合多个团队，在《Briefings in Bioinformatics》发表了题为“Deciphering the MHC immunopeptidome of human cancers with Ligand.MHC atlas”的研究。他们构建了Ligand.MHC Atlas——一个专注于肿瘤来源MHC（主要组织相容性复合体）呈现配体的开源数据库。研究团队从公共蛋白质组数据库（如PRIDE、MassIVE）系统收集并处理了112项已发表研究的5821个样本，涵盖305.7百万MS²谱图，覆盖26种主要人类癌症（54亚型），包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等高发癌种。通过高通量质谱数据分析，结合机器学习驱动的配体去卷积，该图集实现了对肿瘤免疫肽组的深度挖掘。

研究采用的关键技术包括：（1）数据采集与注释：从公共数据库筛选人类DDA（数据依赖采集）质谱数据，要求样本类型（癌/正常/疾病）和HLA等位基因信息明确；（2）肽段识别：使用pFind 3.2.1搜索引擎，以开放搜索模式处理高/低分辨率谱图，严格控制PSM（肽段-谱图匹配）的FDR（错误发现率）<1%；（3）修饰鉴定：基于Unimod数据库识别16种常见PTM，如磷酸化、乙酰化；（4）批次效应控制：按质谱类型（FTMS/ITMS）和碎裂方法（HCD/CID）优化流程；（5）HLA配体去卷积：整合NetMHCpan 4.1、MixMHCpred 2.0等6个工具，以加权评分策略分配肽-HLA结合强度（强结合≥2分）。样本队列主要源自患者组织（如HLA-I样本中75.6%为组织样本），确保了临床相关性。

Data summary of Ligand.MHC Atlas

研究处理了305.7百万串联质谱图，涵盖3493个癌症样本，其中肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的配体数量最多。通过严格流程，识别出31,680,822个PSM，包括24,380,595个HLA-I和7,300,227个HLA-II匹配。去卷积后，582,852个HLA-I独特肽和434,879个HLA-II独特肽被关联到292个HLA等位基因（152个HLA-I和140个HLA-II）。HLA-I配体长度集中于8-12个氨基酸，HLA-II则以15个氨基酸为主。与现有数据库（如caAtlas、SysteMHC Atlas）相比，Ligand.MHC Atlas补充了38个独特数据集，覆盖更多癌种，并新增了18个HLA-I和28个HLA-II等位基因的结合配体。

Web design and interface

Ligand.MHC Atlas提供用户友好的网络平台，支持数据集浏览、搜索（简单、高级、肽段