综述：单细胞水平对软骨组织中软骨细胞群体的新见解

这篇综述系统阐述了单细胞多组学（multi-omics）技术如何揭示软骨组织在健康、疾病（如骨关节炎OA和椎间盘退变IVDD）及衰老过程中的软骨细胞异质性，为发现新型生物标志物和治疗靶点提供了突破性视角。

　　

Abstract

单细胞多组学技术正在重塑对软骨细胞生物学的认知。传统研究虽已提示软骨细胞存在异质性，但单细胞转录组学的进展首次实现了对软骨细胞亚群的功能注释分类。这些亚群在软骨形成、稳态维持和疾病进展中扮演关键角色，其分子特征为OA和IVDD的精准诊疗提供了新思路。

技术革命揭示细胞多样性

单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合表观遗传分析，成功鉴定出具有独特基因表达谱的软骨细胞亚群。例如，在关节软骨中发现FOXO1⁺调控的稳态型细胞群和RUNX2^high前肥大细胞群，二者在OA进展中呈现动态平衡失调。空间转录组技术进一步定位了这些亚群在软骨钙化线附近的梯度分布特征。

疾病相关细胞群的特征

OA患者的软骨中，促炎因子（如IL-1β和TNF-α）可诱导形成SOD2⁺应激反应亚群，该群体表现出线粒体功能障碍和衰老相关分泌表型（SASP）。而在IVDD组织中，单细胞分析识别出COL2A1^low/MMP13^high的退变表型细胞群，其与疼痛程度呈正相关。

治疗靶点的挖掘

通过跨物种比较分析，保守的WNT/β-catenin通路激活被证实是软骨细胞异常分化的关键驱动因素。针对该通路开发的SM04690小分子抑制剂，在动物模型中显示出延缓软骨退变的潜力。单细胞CRISPR筛选还揭示了HIF-1α-VEGFA轴可作为促进软骨再生的靶标。

时空动态研究的未来方向

整合单细胞蛋白质组（scProteomics）和代谢组（scMetabolomics）将揭示更多功能亚群。计算模型预测，早期干预特定亚群（如CD24⁺祖细胞）可能逆转OA进程。这些发现为开发基于细胞亚群的精准疗法奠定了理论基础，有望解决风湿病领域长期未满足的临床需求。