CAR T细胞疗法引发的认知障碍：神经炎症机制与CCR3阻断治疗新策略

CAR T细胞疗法虽革新了血液肿瘤治疗，但长期认知障碍机制不明。Geraghty等通过小鼠模型揭示持续性神经炎症（微胶质活化、CCL11/CCR3通路）导致少突胶质细胞功能障碍，首次证实PLX5622（CSF1R抑制剂）和CCR3阻断可改善认知。该研究为免疫治疗神经毒性提供了干预靶点，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

近年来，CAR（嵌合抗原受体）T细胞疗法在复发难治性血液系统恶性肿瘤治疗中展现出革命性疗效，但其引发的神经毒性问题逐渐浮出水面。尽管急性副作用如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）已得到临床重视，患者中长期出现的记忆减退、注意力障碍等认知缺陷却长期缺乏机制解释。更令人担忧的是，现行干预手段（如IL-6受体拮抗剂Tocilizumab）对这些迟发性症状束手无策。这一困境促使科学家们追问：免疫治疗的"认知代价"究竟从何而来？能否找到精准的阻断策略？

针对这一关键问题，德国慕尼黑大学医院（LMU University Hospital Munich）的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表突破性研究。他们通过构建中枢神经系统（DIPG脑干胶质瘤）和非中枢系统（急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤）的小鼠模型，首次证实肿瘤清除性CAR T治疗会引发与人类患者相似的认知功能障碍。令人惊讶的是，这种损害与肿瘤部位无关，却与治疗引发的全身性免疫风暴密切相关——在快速清除肿瘤且炎症反应轻微的模型中，认知功能保持完好。

研究团队运用多组学技术揭示了背后的生物学机制：通过单核RNA测序发现，小鼠前额叶皮层中的微胶质细胞呈现持续活化状态，伴随CCL11（嗜酸粒细胞趋化因子）、CCL2等趋化因子水平升高。这些"暴走"的免疫细胞导致少突胶质细胞数量减少50%，髓鞘密度下降，海马区神经发生受损。这一发现与接受CAR T治疗的脑瘤患者尸检结果高度吻合。

关键技术方法包括：①建立三种免疫缺陷小鼠肿瘤模型（DIPG、ALL、骨肉瘤）；②行为学测试（新物体识别、T迷宫）；③脑脊液多因子检测；④单核RNA测序（患者尸检组织）；⑤微胶质细胞耗竭（CSF1R抑制剂PLX5622）和CCR3阻断实验。

主要研究发现：

1. 跨肿瘤类型的认知损害：在DIPG模型中，无论静脉还是颅内给CAR T均导致注意力/记忆缺陷；ALL模型出现空间记忆障碍，而炎症轻微的骨肉瘤模型未现异常。
2. 神经炎症特征：活化微胶质细胞高表达CCL11/CCL24，脑脊液CCL11水平升高3倍，少突胶质细胞前体数量减少40%。
3. 治疗突破：PLX5622处理使髓鞘密度恢复85%，CCR3拮抗剂组T迷宫正确率提升70%，而临床常用药物Anakinra（IL-1R拮抗剂）无效。

这项研究改写了人们对免疫治疗毒性的认知框架：CAR T引发的认知障碍并非急性神经毒性的延续，而是由独特的CCL11/CCR3轴驱动的慢性神经炎症过程。该发现不仅为肿瘤患者提供了潜在干预手段（CCR3抑制剂已进入临床评估），更揭示了外周免疫激活与中枢认知功能的普适性关联——这一机制可能与COVID-19后认知障碍存在共性。正如研究者Geraghty强调的："当我们用免疫细胞对抗癌症时，需要更精细地调控它们与大脑的对话。"该成果为下一代"认知友好型"免疫疗法设计指明了方向。