水通道蛋白4调控类淋巴系统影响α-突触核蛋白传播的机制研究

本研究针对帕金森病中α-突触核蛋白（aSyn）病理传播与类淋巴系统（glymphatic system）功能障碍的关联机制，通过小鼠模型揭示了水通道蛋白4（AQP4）复合体表达下降与aSyn沉积的负相关性。研究发现aSyn原纤维（PFFs）直接注射导致局部AQP4复合体表达降低，而病理传播却引发类淋巴功能代偿性增强；药理学抑制类淋巴功能后，aSyn脑内清除减少且病理加剧。该研究为帕金森病的发病机制提供了新见解，发表于《Brain》期刊。

　　

在神经退行性疾病领域，α-突触核蛋白（aSyn）的异常聚集和传播是帕金森病等突触核蛋白病的核心病理特征。这类"朊蛋白样"蛋白通过细胞间传递形成级联放大效应，而脑内清除系统——特别是睡眠中活跃的类淋巴系统（glymphatic system）——可能是阻止毒性蛋白扩散的关键防线。然而，类淋巴功能如何影响aSyn传播动力学，以及aSyn病理本身是否会干扰类淋巴功能，这两个关键问题长期悬而未决。

来自伦敦大学学院（University College London）高级生物医学成像中心的Douglas M. Lopes团队在《Brain》发表的研究中，利用表达A53T突变型人类aSyn的转基因小鼠模型，通过多模态方法揭示了AQP4介导的类淋巴功能与aSyn病理传播的双向调控关系。这项研究不仅为帕金森病的发病机制提供了新见解，也为靶向类淋巴系统的治疗策略奠定了理论基础。

研究人员主要采用以下关键技术：1）aSyn原纤维（PFFs）的制备与表征（包括硫黄素T荧光检测和构象特异性抗体验证）；2）立体定位注射诱导aSyn病理传播模型；3）小脑延髓池灌注结合荧光示踪技术评估类淋巴功能；4）AQP4及其脚板复合体（dystrophin-associated complex, DAC）的mRNA和蛋白表达分析；5）药理学抑制（使用AQP4抑制剂TGN-020）结合行为学测试和结构磁共振成像（MRI）评估病理进展。

aSyn PFFs诱导DAC表达下调
研究发现，纹状体直接注射aSyn PFFs后2周即出现AQP4及DAC元素（包括SNTA1、DTNA等）的mRNA显著下降，且表达水平与磷酸化aSyn（pS129）负荷呈负相关。这种关联在AQP4及其直接结合蛋白SNTA1中最为显著（p<0.05），提示aSyn沉积可能直接破坏脚板复合体的结构完整性。

病理传播伴随类淋巴功能代偿性增强
令人意外的是，当aSyn病理传播至中脑时（注射后4-6周），该区域的类淋巴示踪剂摄取反而增强，与aSyn负荷的激增时相吻合。这种功能上调可能是一种代偿机制，因为持续6周的药理学抑制会加剧aSyn病理、脑萎缩和运动缺陷。

类淋巴功能障碍加剧病理进展
急性TGN-020处理使脑内aSyn滞留增加（p=0.0492）而脑脊液清除减少（p=0.0358）。慢性抑制导致更严重的后果：PFF注射小鼠出现运动障碍（开放场移动距离减少p=0.0005）、纹状体体积缩小16.27%（p=0.0012），且中脑出现显著的半球间萎缩（p=0.0164）。免疫荧光显示TGN-020组纹状体aSyn病理面积增加（p=0.0048），而脑脊液aSyn含量进一步降低7.53%。

这项研究首次系统阐明了类淋巴系统与aSyn病理传播的双向调控关系：一方面，aSyn沉积会导致AQP4复合体表达下调，可能通过破坏星形胶质细胞脚板的极性定位而损害类淋巴功能；另一方面，类淋巴功能障碍又会减少aSyn的脑内清除，形成恶性循环。这种"双刃剑"效应为解释帕金森病中观察到的类淋巴异常提供了机制基础，也为开发同时靶向aSyn清除和AQP4功能保护的联合治疗策略指明了方向。研究特别强调，与基因过表达模型不同，生理性传播的aSyn会触发类淋巴功能代偿性增强，这一发现对理解帕金森病不同Braak分期的病理演变具有重要启示。