单细胞转录组耦合模式筛选实现人类神经元亚型编程

来自中国科学院的研究人员通过系统筛选480种形态发生素组合与转录因子过表达，结合单细胞RNA测序技术，成功构建了包含前脑、中脑、后脑、脊髓及周围神经系统神经元的诱导神经元库，揭示了形态发生素与转录因子协同调控神经元亚型分化的分子机制，为神经系统疾病建模和细胞治疗提供了重要资源。

　　

这项突破性研究通过创新的单细胞转录组耦合模式筛选技术，将人类诱导多能干细胞(iPSCs)成功编程为具有区域特异性的神经元亚型。研究人员巧妙组合两种关键转录因子NGN2和ASCL1与480种形态发生素条件，构建了包含近70万个细胞的庞大数据库。

令人振奋的是，这些工程化神经元不仅重现了神经管发育的前后-背腹轴模式，还表现出与天然神经元相似的电生理特性。通过基因调控网络分析，研究团队精准锁定了决定神经元亚型的关键转录因子组合(regulons)。当使用CRISPR-Cas9敲除这些调控因子时，形态发生素便失去了引导神经元分化的能力；反之，过表达这些因子可不依赖形态发生素直接诱导特定神经元亚型。

更引人注目的是，研究发现在转录因子诱导前预先用形态发生素处理干细胞，能显著提高神经元亚型的纯度和生理相关性。这项工作不仅为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的建模提供了宝贵工具，更为未来神经修复治疗开辟了新的技术路径。