揭示H/ACA RNP介导的人类端粒酶二聚体冷冻电镜结构及其在端粒维护和早衰疾病中的关键作用

为解决人类端粒酶二聚体存在和功能之谜，研究人员利用冷冻电镜(cryo-EM)技术开展结构生物学研究，解析了其高分辨率结构。结果显示，端粒酶通过H/ACA RNP介导形成二聚体，该界面突变与早衰疾病相关；破坏二聚化会损害端粒酶组装和端粒维护。这一发现重塑了端粒酶生物发生机制，为相关疾病治疗提供新靶点。

　　

科学家们通过冷冻电镜(cryo-EM)技术，首次捕捉到了人类端粒酶(telomerase)二聚体(dimer)的高清结构，揭开了一个长期存在的谜团：这个酶复合物并非总是单体(monomer)，而是会形成一种低丰度的二聚体结构。研究揭示，二聚化是由H/ACA核糖核蛋白(H/ACA RNP)介导的——两个端粒酶单体像一对舞者般相互缠绕，其中H/ACA RNP充当了粘合剂。令人惊讶的是，这个界面上聚集了多种早衰疾病(premature aging disorders)相关突变；一旦破坏二聚化，就会扰乱端粒酶组装(assembly)，降低其催化活性，并最终损害端粒(telomere)维护，导致细胞中端粒缩短表型。

端粒酶作为维持染色体末端的核心分子机器，包含端粒酶逆转录酶(TERT)和RNA模板(hTR)，以往结构显示它常以单体形式运作。但新结构证实，二聚体拥有26个亚基，其催化核心(catalytic core)与H/ACA RNP形成双叶结构。功能实验表明，二聚体虽无协同性，但能独立合成端粒DNA；更重要的是，H/ACA蛋白GAR1在二聚化中扮演关键角色：它不仅促进跨单体GAR1-GAR1相互作用，还稳定了hTR的G-四链体(G-quadruplex)。这一发现颠覆了传统认知，提出二聚体可能是端粒酶成熟前的组装中间体(intermediate)，为理解端粒相关疾病如癌症和早衰提供了新视角。