IL-27通过JAK1-STAT1-IDO轴调控间充质干细胞免疫可塑性增强狼疮性肾炎治疗

为解决狼疮性肾炎(LN)缺乏有效治疗策略的问题，研究人员发现IL-27通过JAK1-STAT1信号通路上调IDO表达，促使间充质干细胞(MSC)分化为低免疫原性的IDO+ MSC2亚型，产生色氨酸代谢物犬尿氨酸(Kyn)和犬尿酸(Kyna)，激活芳香烃受体(AHR)并上调抗炎因子TSG-6，显著改善小鼠LN模型症状。该研究为自身免疫疾病提供了新型细胞治疗策略。

　　

系统性红斑狼疮(SLE)最常见的严重并发症——狼疮性肾炎(LN)，目前仍缺乏理想的治疗手段。虽然间充质干细胞(MSC)因其免疫调节特性被视为潜在疗法，但临床疗效存在显著差异，这主要归因于MSC的"可塑性"——在不同微环境中可分化为促炎性(MSC1)或抗炎性(MSC2)表型。传统诱导剂如IFN-γ虽能增强MSC免疫抑制功能，却会同时增加其免疫原性，这种"双刃剑"效应严重限制了临床应用。

中国人民解放军总医院的研究团队在《Research》发表突破性成果，首次揭示细胞因子IL-27能通过JAK1-STAT1信号通路上调吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)表达，将MSC定向分化为低免疫原性的IDO⁺ MSC2亚群。这些细胞通过色氨酸代谢产生犬尿氨酸(Kyn)和犬尿酸(Kyna)，激活芳香烃受体(AHR)并促进抗炎因子肿瘤坏死因子刺激基因6(TSG-6)表达，显著增强调节性T细胞(Treg)分化能力。在LN小鼠模型中，IL-27预处理的MSC展现出优于传统MSC的治疗效果，为自身免疫疾病提供了新型治疗策略。

研究人员采用多组学技术开展研究：通过Western blot和qPCR验证IL-27对JAK1-STAT1-IDO通路的激活；利用流式细胞术分析细胞表型；采用单细胞RNA测序(Sc-RNA-seq)鉴定IDO⁺干细胞亚群；结合液相色谱-质谱(LC-MS)检测色氨酸代谢物；最后在MRL/lpr小鼠LN模型中评估治疗效果。

研究结果显示：

1. IL-27通过JAK1-STAT1信号上调MSC中IDO表达
   剂量和时间梯度实验证实IL-27以浓度和时间依赖性方式上调IDO，且特异性强于IL-4/13/23等其他细胞因子。抑制剂实验显示JAK1抑制剂可阻断STAT1磷酸化和IDO表达。

2. IL-27预处理保持MSC生物学特性且不增加免疫原性
   流式分析显示IL-27-MSC符合国际细胞治疗学会标准，且HLA-ABC/DR表达显著低于IFN-γ诱导的MSC，CCK-8实验证实其增殖能力未受影响。

3. IL-27-MSC增强免疫抑制功能
   与脾细胞共培养实验中，IL-27-MSC更有效抑制T细胞活化标志CD25表达，促进Foxp3⁺ Treg和CD49b⁺Lag-3⁺ Tr1细胞分化。

4. 单细胞测序揭示IDO⁺干细胞亚群
   Sc-RNA-seq分析25,931个细胞，发现IL-27-MSC中IDO⁺亚群比例增加(7.8% vs 4.3%)，该亚群高表达B2M、STAT1等免疫相关基因，并富集于色氨酸代谢通路。

5. 色氨酸代谢-AHR-TSG-6轴激活
   LC-MS检测显示IL-27-MSC培养上清中Kyn/Trp和Kyna/Trp比值显著升高。Western blot证实KATII-AHR-TSG-6通路激活，且TSG-6抗体可逆转其免疫抑制效应。

6. 动物实验验证治疗效果
   在MRL/lpr小鼠模型中，IL-27-MSC治疗组生存率达91%，显著高于MSC组(64%)和对照组(54%)，肾脏病理损伤和免疫复合物沉积明显减轻，血清TSG-6水平升高。

该研究创新性地提出IL-27是调控MSC免疫可塑性的关键分子，其诱导的IDO⁺ MSC2通过"色氨酸代谢重编程-AHR-TSG-6"轴发挥治疗作用。相较于传统IFN-γ诱导方案，IL-27预处理既能增强免疫抑制功能，又避免增加免疫原性风险。从转化医学角度看，这项研究不仅为LN治疗提供新型细胞制剂开发思路，其涉及的JAK1-STAT1-IDO通路调控机制也可拓展至类风湿关节炎、多发性硬化等其他自身免疫疾病领域。值得注意的是，研究中发现的CD47/CD274作为IDO⁺干细胞表面标志物，为未来精准分选治疗性亚群提供了潜在靶标。