HIV/SHIV感染中免疫检查点的新发现：从SHIVSF162P3感染精英控制者到治疗策略的突破

本研究通过纵向追踪SHIVSF162P3感染的恒河猴模型，首次揭示精英控制者（ECs）外周及淋巴结中TIGIT和BTLA的低表达特征，其与增强的T细胞功能、减少的病毒储存库显著相关。转录组分析证实TIGIT是调控HIV/SIV特异性免疫的关键检查点分子，阻断TIGIT可提升多功能T细胞应答，为HIV功能性治愈提供新靶点。

　　

ABSTRACT

慢性HIV-1感染中，免疫检查点（ICs）的上调导致持续性免疫功能障碍和T细胞耗竭。本研究通过SHIV_SF162P3感染的恒河猴模型，发现4例无需抗逆转录病毒治疗（ART）的精英控制者（ECs）在急慢性感染期均表现出外周血和淋巴结中TIGIT与BTLA的低表达特征。这种独特的免疫表型与增强的T细胞功能、降低的耗竭标志物及外周/淋巴组织病毒储存库减少显著相关。转录组分析进一步揭示TIGIT通过协同调控HIV/SIV特异性免疫通路发挥核心作用。

INTRODUCTION

HIV/SIV建立早期病毒储存库的能力使其终身难以治愈。精英控制者（ECs）仅占HIV感染者的1%，却能维持病毒载量检测不到且CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例稳定。既往研究提示保护性MHC-I等位基因（如Mamu-A08/B17）和强效HIV特异性免疫应答是关键因素。免疫检查点系统（PD-1、CTLA-4、TIGIT等）在疾病进展中具有双重作用：既抑制病毒复制又促进潜伏库形成。

RESULTS

PGs和ECs的建立
47只恒河猴经黏膜途径接种SHIV_SF162P3后，4只（8.5%）表现为慢性期病毒载量持续阴性，携带Mamu-A08/B17等位基因，被定义为ECs。与之对比，4只进展者（PGs）呈现高病毒载量与CD4⁺ T细胞进行性下降。

低表达的免疫检查点特征
ECs的外周血CD4⁺ T细胞中BTLA表达显著降低（急性期至慢性期），而CD8⁺ T细胞的TIGIT低表达集中于慢性期。淋巴结分析显示ECs的TIGIT⁺和BTLA⁺ CD4⁺ TCM细胞频率更低，且与病毒DNA负荷呈强正相关（P<0.01）。

转录组验证
跨物种RNA-seq分析发现人类ECs同样呈现TIM-3和TIGIT低表达。单细胞测序揭示ECs的CD4⁺ TCM细胞比例更高，而PGs富含TIGIT⁺的CD4⁺ Treg和TFH细胞。

TIGIT阻断的免疫增强效应
抗TIGIT抗体（tiragolumab）处理PGs的CD8⁺ T细胞后，SIV特异性应答增强：CD107a和IFN-γ分泌增加，三重功能（CD107a⁺IFN-γ⁺TNF-α⁺）T细胞比例提升2.3倍。

DISCUSSION

本研究首次系统描绘了SHIV感染中ICs的动态表达图谱，阐明TIGIT/BTLA低表达通过减少病毒储存库和增强T细胞功能促进精英控制。局限性在于单细胞数据样本量较小，需在更大队列中验证T细胞亚群差异。未来可探索基于TIGIT阻断的联合免疫治疗策略，例如与PD-1抑制剂或潜伏逆转剂（LRA）联用，为HIV功能性治愈提供新思路。

（注：以上内容严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）