非经典cGAS-STING通路驱动细胞与机体衰老的机制研究

这篇研究揭示了衰老过程中细胞质DNA积累通过非经典cGAS（cyclic-GMP-AMP synthase）-STING（stimulator of interferon genes）通路触发无菌性炎症的新机制。研究发现衰老、早衰（HGPS）及衰老细胞中STING异常定位于内质网（ER）和染色质，而非经典信号转导所需的核周区（PNC），且cGAMP合成受阻。通过药理学抑制该通路可改善早衰小鼠的组织退化并延长寿命，为衰老相关疾病治疗提供了新靶点。

　　

细胞质DNA积累：衰老的新标志
细胞质内DNA的异常积累已成为衰老的典型特征，其来源包括核膜或线粒体损伤、复制压力、自噬缺陷等。这种自我DNA被cGAS（cyclic-GMP-AMP synthase）感知后，传统上应通过经典STING（stimulator of interferon genes）通路触发炎症反应，但衰老细胞中该通路的激活模式却截然不同。

非经典通路的发现
在人类衰老成纤维细胞、DNA损伤诱导的衰老细胞以及早衰综合征（HGPS）患者细胞中，尽管存在细胞质DNA堆积，却未观察到经典通路的典型特征：cGAMP产量未显著增加，STING磷酸化（Ser³⁶⁶）及其向核周区（PNC）的转运缺失。相反，STING异常定位于内质网（ER）、核膜（NE）及染色质。这种非经典定位的STING仍能通过依赖cGAS的方式激活衰老相关分泌表型（SASP）和干扰素反应，揭示了一条驱动衰老的新型信号轴。

衰老细胞的“通路切换”缺陷
研究进一步发现，衰老细胞对合成DNA（如poly(dA:dT)）刺激的应答能力显著降低。与年轻细胞相比，衰老细胞的cGAMP合成效率下降70%，STING磷酸化水平减少60%，且仅15%的细胞能完成PNC定位。这种功能缺陷可通过激活维生素D受体（VDR）信号得以逆转，提示VDR信号衰减可能是衰老相关通路异常的关键调控因素。

治疗潜力的验证
药理学抑制STING（使用化合物H151）在早衰模型中展现出多重益处：

1. 细胞层面：降低STAT1磷酸化（Tyr⁷⁰¹/Ser⁷²⁷）和ISG（如ISG15）表达，使衰老细胞的增殖能力恢复40%；
2. 动物模型：治疗使早衰小鼠（Lmna^G609G/G609G）寿命延长26%，主动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）数量增加2倍，白色脂肪组织（WAT）的线粒体呼吸功能正常化。

机制与展望
该研究提出了衰老细胞的“双通路失衡”模型：经典cGAS-STING通路活性随年龄增长逐渐丧失，而非经典通路持续激活导致慢性炎症。STING在染色质上的新定位提示其可能参与核内转录调控，这为理解衰老相关基因组不稳定性提供了新视角。未来研究需深入探索核STING的分子伴侣及其在DNA修复中的作用，这将为开发针对衰老相关疾病（如心血管病变、神经退行性疾病）的靶向疗法开辟道路。