糖原支持神经元糖酵解可塑性：揭示神经元能量代谢的新机制

本研究通过创新性地利用HYlight生物传感器在活体秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中动态监测糖酵解状态，揭示了神经元如何直接利用糖原（Glycogen）支持糖酵解可塑性（Glycolytic Plasticity）。在缺氧（Hypoxia）或线粒体功能障碍（Mitochondrial Dysfunction）时，糖原依赖的糖酵解可塑性（GDGP）被激活，维持突触功能（Synaptic Function），挑战了传统神经胶质主导的能量储备观念。这一发现为神经元能量代谢的调控机制提供了新见解，突显糖原在脑健康中的关键作用。

　　

RNAi Screen Uncovers the Role of Glycogen Phosphorylase/PYGL-1 in Regulating Glycolytic Plasticity

糖原是大脑中最大的能量储备物，但其在体内支持神经元能量代谢的具体作用尚不清楚。本研究在秀丽隐杆线虫中建立了一个系统，通过使用糖酵解生物传感器HYlight，动态探测活体动物单细胞的糖酵解状态。HYlight是一种比率测定传感器，可实时监测果糖-1,6-二磷酸（Fructose 1,6-bisphosphate, FBP）水平，该代谢物由磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK-1.1）产生，代表糖酵解的关键步骤。为诱导能量应激，研究人员开发了微流控装置，精确控制氧气水平，实现分钟级瞬时缺氧条件，从而抑制线粒体氧化磷酸化。通过靶向RNA干扰（RNAi）筛选，发现PYGL-1（人糖原磷酸化酶的同源物）在神经元中调控糖酵解可塑性。在表皮组织中，HYlight信号显示基础糖酵解活性高，而敲低pfk-1.1或pygl-1均降低FBP水平，并消除缺氧下的动态响应。pygl-1突变体（如tm5211和ola587）在表皮和神经元中均表现出FBP基线降低和缺氧响应缺失，证实PYGL-1在维持糖酵解稳态中的核心作用。

PYGL-1 Is Required in Neurons to Support Glycolytic Plasticity During Hypoxia

神经元在能量需求变化时能动态调节糖酵解，例如在瞬时缺氧条件下。为探究PYGL-1在神经元中的作用，研究人员在神经环中表达HYlight，发现野生型神经元在缺氧时FBP水平显著上升，而pfk-1.1突变体中响应消失。pygl-1突变体在基础状态下FBP水平低于野生型，但高于pfk-1.1突变体，且在缺氧时无法上调糖酵解。细胞自主性实验显示，在pygl-1突变体的神经元中特异性表达PYGL-1A（使用panneuronal启动子rab-3p），可恢复缺氧诱导的FBP响应。这表明PYGL-1在神经元内自主调控糖酵解可塑性，神经元能直接利用糖原作为燃料来源。这种机制被定义为糖原依赖的糖酵解可塑性（Glycogen-Dependent Glycolytic Plasticity, GDGP），在缺氧和线粒体功能受损时激活，维持神经元的能量供应。该发现扩展了先前研究，确认糖原分解是神经元应对能量应激的必要途径。

PYGL-1 Is Required in Distinct Neuron Types to Support Glycolytic Plasticity During Hypoxia

神经元代谢状态具有细胞特异性，例如ASER感觉神经元（高糖酵解基线）和AIY中间神经元（低糖酵解基线）在单细胞RNA测序中显示糖酵解基因表达差异。在ASER中（使用flp-6启动子表达HYlight），pygl-1突变导致基线FBP降低，且缺氧响应缺失；而在AIY中（使用ttx-3启动子），类似缺陷出现。细胞自主性救援实验证明，仅在ASER或AIY神经元中表达PYGL-1A，可恢复缺氧下的FBP动态变化，但对基线水平影响较小。这表明PYGL-1在不同类型神经元中均发挥自主作用，支持GDGP机制。值得注意的是，panneuronal表达PYGL-1能完全恢复基线，暗示非自主性调控在维持基础糖酵解中的作用。该结果强调了糖原代谢在神经元多样性中的普适性，无论代谢状态如何，GDGP都是应对能量应激的关键。

Activity-Induced Glycolytic Plasticity Depends on Glycogenolysis and Mitochondrial Function

神经元活动（如盐浓度变化诱导的ASER刺激）同样触发糖酵解上调。在微流控装置中，野生型ASER神经元在盐浓度降低时FBP水平上升，而pygl-1突变体虽基线较低，但仍能响应活动诱导的糖酵解增加（即糖酵解独立可塑性, GIGP）。然而，在线粒体功能受损的isp-1突变体（复合体III缺陷）中，活动诱导的响应正常，但pygl-1; isp-1双突变体则完全丧失响应。这表明GDGP主要在mitochondria