手性磷酸催化不对称合成Trager碱：构建氮中心手性的新策略及其材料应用

研究人员针对氮中心手性化合物构型不稳定的难题，开发了手性磷酸(CPA)催化四氢二苯并二氮辛烷与芳香醛的不对称胺醛缩合反应，成功构建了55种Trager碱(TB)衍生物，收率高达96%，对映选择性>99% ee。该研究通过DFT计算阐明反应机制，并首次实现TB聚合物和聚集诱导发光材料(AIEgen)的制备，为手性材料开发提供新思路。

　　

在立体化学领域，氮原子作为手性中心的稳定性一直是重大挑战。由于氮原子金字塔反转能垒较低(20-25 kJ mol^-1)，传统上认为氮中心手性难以保持。Trager碱(TB)作为教科书级的氮中心手性分子，自1887年发现以来，其不对称合成始终是化学家追逐的目标。这种刚性V型分子独特的空腔结构和C₂对称性，使其在药物开发、超分子化学和材料科学等领域具有广泛应用，但现有合成方法普遍面临对映选择性控制不足、底物范围有限等问题。

河南大学化学分子工程国家重点实验室的研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果。他们设计出手性磷酸(CPA)催化体系，通过四氢二苯并二氮辛烷(THDBDA)与芳香醛的胺醛缩合反应，实现了TB的高效不对称合成。研究采用密度泛函理论(DFT)阐明反应机理，通过Hammett分析和非线性效应(NLE)实验验证了电子效应对对映选择性的影响。更引人注目的是，该策略成功拓展至双/三-TB结构的构建，并开发出具有聚集诱导发光(AIE)特性的TB衍生物，为手性功能材料开辟新途径。

关键技术包括：(1)手性磷酸催化剂筛选与优化；(2)3?分子筛辅助的反应条件控制；(3)DFT计算(M06-2X/6-311+G(d,p)水平)解析反应路径；(4)Hammett方程分析电子效应；(5)X射线晶体学确定绝对构型；(6)克级规模合成验证实用性；(7)衍生化反应构建功能分子。

底物适用范围研究
模型反应显示3,3'-三苯基硅基修饰的螺环骨架CPA(C5)最优，在-40℃氯仿体系中获得96% ee。底物拓展证实2(8)-位烷基(甲基至戊基)、3(9)-位取代基(甲基至叔丁基)均兼容，对称四氢二萘并二氮辛烷也能以85%收率、84% ee转化。值得注意的是，不对称THDBDA底物通过电子效应调控区域选择性，当两个苯环电子差异显著时(dr>20:1)。

醛类底物适应性
对位卤素(3w-y)、三氟甲基(3z)、甲酰基(3a')等吸电子基醛表现优异，X射线证实3z绝对构型。间位取代苯甲醛(3f'-l')和双取代底物(3m'-p')均保持90-94% ee。天然醇衍生物(胆固醇、半乳糖等)的后期修饰进一步展示合成价值。

复杂结构构建
将反应拓展至双/三-TB合成具有里程碑意义。对苯二甲醛与1a(2.4当量)反应经Horeau倍增效应，使5a的ee值从90%提升至>99%。异苯二甲醛、三甲酰基苯等前体成功构建同手性网络结构(5g-h)，为TB聚合物材料奠定基础。

机理研究与计算验证
DFT计算揭示反应经历加成-脱水-环化三步路径，脱水步骤(TS2SS/TS2RR)为决速步，能垒差1.3 kcal/mol导致(S,S)-构型优势。NCI和AIM分析显示TS2SS中更强的O-H···N(1.86?)氢键及π-π作用稳定过渡态。

应用转化示范
克级合成(ent)-3b(88% yield, 96% ee)验证可放大性。衍生化获得TB-吡啶(6)、TB-膦配体(7)等功能分子，其中6展现显著AIE效应：水含量>85%时荧光增强，固态发蓝光，预示其在OLED和活体成像中的应用潜力。

这项研究突破了氮中心手性合成的传统局限，建立了TB家族化合物的通用合成策略。其重要意义在于：(1)首次实现CPA催化TB不对称合成，填补了直接催化方法的空白；(2)通过精确控制氮立体中心，拓展了手性胺化学的边界；(3)开发的TB-AIEgen为智能材料开发提供新分子平台；(4)双/三-TB的合成启示了超分子组装新方向。正如审稿人所评，这项工作"将经典TB化学带入现代不对称催化时代"，为手性功能材料的理性设计树立了新范式。