靶向肠道病毒3C蛋白酶全新变构位点的广谱天然抑制剂——二氢杨梅素的发现与机制研究

为解决肠道病毒(Enterovirus)感染缺乏有效抗病毒药物的难题，研究人员通过计算机筛选143,621种天然产物，发现二氢杨梅素(DHM)能靶向3C蛋白酶(3Cpro)的变构位点，对鼻病毒(HRV14)、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒等均表现出广谱抑制活性，选择性指数超过700，为开发泛肠道病毒药物提供了新策略。

　　

肠道病毒家族成员——包括鼻病毒(rhinoviruses)、柯萨奇病毒(coxsackieviruses)和脊髓灰质炎病毒(polioviruses)引发的感染一直是重大公共卫生挑战。尽管高度保守的病毒3C蛋白酶(3C^pro)是抗病毒研发的主要靶点，但针对其活性位点的竞争性抑制剂在临床试验中表现欠佳。

有趣的是，科学家们在人鼻病毒14型(HRV14)的3C蛋白酶上发现了一个独特的变构位点。通过对143,621种天然产物进行计算机模拟筛选，最终锁定28个候选分子。其中二氢杨梅素(DHM)和冬凌草甲素-A1(oridonin-A1)能特异性结合HRV14 3C蛋白酶，通过变构机制有效抑制其酶活性。

更令人振奋的是，DHM在多种细胞模型中展现出极低的细胞毒性和强大的抗病毒效果，对HRV14感染的选择性指数高达700以上。结构分析和突变实验揭示了3C蛋白酶上与DHM结合的关键氨基酸残基。由于这些残基在肠道病毒属中高度保守，DHM不仅能有效抑制鼻病毒，对柯萨奇病毒、肠道病毒和脊髓灰质炎病毒的3C蛋白酶同样具有广谱抑制作用。

这项研究不仅发现了一种独特的泛肠道病毒变构抑制剂，更为开发新一代抗肠道病毒药物开辟了道路。二氢杨梅素作为天然来源的候选药物，其广谱性和安全性展现出巨大的临床转化潜力。