综述：Adagrasib在结直肠癌治疗中的应用

这篇综述深入探讨了KRASG12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）的靶向治疗突破。文章系统分析了口服小分子抑制剂Adagrasib（KRAZATI?）的药理学特性、临床疗效及耐药机制，重点揭示其与抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）联用的协同作用（ORR达34%，中位OS 15.9个月）。通过KRYSTAL-1等关键试验数据，论证了该疗法对经治患者的生存获益，并对比了同类药物Sotorasib的差异化优势。

　　

引言

KRAS^G12C突变在转移性结直肠癌（mCRC）中占比3-4%，与不良预后显著相关。这类肿瘤对传统抗EGFR治疗耐药，亟需精准靶向方案。Adagrasib作为不可逆KRAS^G12C抑制剂，通过锁定突变蛋白的GDP结合状态，阻断下游致癌信号，为这类难治患者带来新希望。

领域现状与未满足需求

mCRC患者5年生存率不足20%，KRAS突变约占40%，其中G12C亚型预后更差（中位OS仅16.1个月）。现有化疗联合抗VEGF/EGFR方案疗效有限，尤其KRAS突变导致MAPK通路持续激活，形成治疗瓶颈。

药物研发进展

2013年KRAS^G12C变构口袋的发现催生了共价抑制剂开发。Adagrasib通过结合SII-P口袋，特异性抑制突变蛋白，其药代动力学优势显著：23小时长半衰期（优于Sotorasib的5小时）、CNS穿透性和快速稳态（8天达峰）。临床前研究显示，单药可诱导肿瘤消退，但CRC中疗效受EGFR反馈激活限制。

临床疗效数据

单药治疗：KRYSTAL-1试验中，600mg bid剂量组mCRC患者ORR仅19%，中位PFS 5.6个月，凸显单药局限性。
联合方案：与西妥昔单抗联用后，ORR跃升至34%，中位OS达15.9个月。ctDNA分析显示88%患者突变等位基因清除率>95%，印证深度分子应答。

耐药机制与应对策略

耐药主要源于RTK（如EGFR）再激活和获得性KRAS二次突变（如Y96C）。KRYSTAL-1耐药患者中，74%检出MAPK通路新变异。当前探索中的联合策略包括SHP2抑制剂（如TNO155）和免疫检查点抑制剂，相关临床试验（KRYSTAL-2/7）正在进行。

安全性特征

常见不良事件包括腹泻（48.9%）、痤疮样皮炎（47.9%）和肝酶升高（28-46%）。3-4级毒性发生率27.7%，无治疗相关死亡。需注意QTc延长风险，建议避免联用其他致QT延长药物。

监管进展与未来方向

2024年FDA加速批准Adagrasib联合西妥昔单抗用于经治mCRC，而欧盟尚未批准。III期KRYSTAL-10试验（vs FOLFOX/FOLFIRI）结果预计2026年公布，或将确立该方案二线标准地位。

横向对比

与Sotorasib相比，Adagrasib在CRC中显示更高响应率（34% vs 30%），可能得益于更持续的目标抑制。但两者均需联合EGFR阻断剂以克服内在耐药，凸显KRAS^G12C抑制在CRC中的组合治疗必要性。

结论

Adagrasib代表KRAS^G12C突变mCRC治疗的范式转变。未来需探索更佳联合策略、生物标志物及序贯方案，以延长临床获益并克服耐药挑战。