HER2状态在转移性结直肠癌预后中的真实世界研究：无显著影响及临床意义

本研究回顾性分析7121例未接受HER2靶向治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者数据，基于美国临床基因组数据库探讨HER2状态对真实世界总生存期（rwOS）的影响。结果表明，HER2阳性与阴性患者rwOS无显著差异（30.6个月 vs 29.6个月），不支持HER2作为mCRC预后因子，为靶向治疗策略提供重要循证依据。

　　

摘要

本研究旨在评估人类表皮生长因子受体2（HER2）状态对转移性结直肠癌（mCRC）患者真实世界总生存期（rwOS）的影响，研究对象均未接受HER2靶向治疗。通过分析美国临床基因组数据库（2011–2023年）数据，纳入7121例患者（173例HER2+，6948例HER2?）。结果显示，HER2+患者较少携带KRAS突变（19.1% vs 50.7%）和微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤（0.6% vs 3.8%），但rwOS无显著差异（30.6个月 vs 29.6个月），调整后风险比（HR）为1.17（95% CI 0.96–1.43）。结论表明HER2状态不影响预后，不支持其作为mCRC的独立预后因子。

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症和第二大癌症死因，2022年新发病例190万例，死亡90.4万例。在美国，2023年CRC新发病例占癌症总数8%（152,810例），死亡占9%（53,010例）。约23%患者在初诊时已转移（mCRC），50%患者最终进展为转移，5年生存率仅16%。表皮生长因子受体（EGFR）通路激活在mCRC发展中起关键作用，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路基因突变（如KRAS、NRAS、BRAF）具有预测和预后意义。ERBB2基因（编码HER2）扩增或过表达见于约3% mCRC患者（KRAS/NRAS野生型中达5%），导致MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路活化。HER2已成为靶向治疗靶点，多项临床试验（如HERACLES-A、MyPathway、DESTINY-CRC01）证实HER2靶向疗法在经治mCRC中的疗效，但其预后价值尚存争议。本研究旨在明确HER2状态对未接受靶向治疗患者rwOS的影响。

材料与方法

研究设计与数据源

回顾性队列分析使用美国Flatiron Health Foundation Medicine（FMI）临床基因组CRC数据库（2011年1月1日至2023年3月31日），涵盖约280家癌症诊所的电子健康记录（EHR）。数据通过下一代测序（NGS）平台（FoundationOne^?CDx或FoundationOne^?）检测300+癌症相关基因变异，包括ERBB2扩增（定义为拷贝数≥5）。患者入组标准：年龄≥18岁、经病理确诊mCRC、≥2次临床就诊、接受全面基因组分析（CGP）且样本质量合格。排除标准：接受过HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、图卡替尼）。终点指标为rwOS（从一线治疗启动至死亡时间），基线特征包括KRAS、BRAF、NRAS突变及MSI状态。

统计方法

连续变量用中位数（95% CI）描述，分类变量用频数（百分比）。rwOS采用Kaplan-Meier估计和log-rank检验比较，Cox比例风险模型评估关联性（调整基线特征）。敏感性分析纳入二线后接受HER2治疗的患者（N=7207），以验证结果稳健性。

结果

患者特征

共纳入7121例患者，其中HER2+占2.4%（173例），HER2?占97.6%（6948例）。中位年龄61岁，多数为白人（HER2+ 59.5%，HER2? 65.7%）、男性（HER2+ 60.1%，HER2? 53.8%）、ECOG PS≤1（HER2+ 62.4%，HER2? 64.6%）。一线治疗以氟嘧啶（HER2+ 83.8%，HER2? 88.6%）、奥沙利铂（HER2+ 51.4%，HER2? 56.3%）和抗VEGF抗体（HER2+ 38.7%，HER2? 53.1%）为主；HER2+患者更多使用抗EGFR抗体（16.8% vs 8.1%）。KRAS突变率HER2+显著低于HER2?（19.1% vs 50.7%），MSI-H肿瘤比例更低（0.6% vs 3.8%）。

临床结局

中位rwOS在HER2+组为30.6个月（95% CI 24.4–38.5），HER2?组为29.6个月（95% CI 28.8–30.3），未调整HR=1.02（0.84–1.24），调整后HR=1.17（0.96–1.43）（图1）。敏感性分析（含二线后靶向治疗患者）显示HER2+组rwOS为33.8个月（28.5–40.6），HER2?组为29.6个月（28.8–30.4），HR=0.93（0.78–1.10），与主分析一致。

讨论

HER2是乳腺癌和胃癌的成熟治疗靶点，但在mCRC中的预后作用尚未明确。本研究基于大规模真实世界数据，发现未接受靶向治疗的HER2+与HER2?患者rwOS无显著差异，挑战了既往部分研究（如日本队列显示HER2+ OS较低）的结论。HER2+患