综述：膀胱内干扰素-α2b基因疗法nadofaragene firadenovec-vncg的当代述评

这篇综述系统阐述了膀胱内基因疗法nadofaragene firadenovec-vncg作为BCG（卡介苗）无应答性非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）一线治疗方案的突破性进展。该疗法通过诱导干扰素（IFN）-α2b基因表达产生直接/间接抗肿瘤效应，为拒绝或不适于膀胱切除术的患者提供了新选择。文章深入探讨了肿瘤微环境、基因治疗技术及联合策略优化等关键科学问题。

　　

【BCG治疗困境与临床需求】
在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗领域，膀胱内卡介苗（BCG）灌注长期作为高危患者的金标准疗法。然而临床数据显示，BCG无应答性疾病发生率居高不下，这类患者传统上面临着根治性膀胱切除术的选择困境。该手术虽能有效控制肿瘤，却伴随着显著的并发症风险和生活质量下降问题。

【基因治疗新突破】
基于FDA指导原则开发的nadofaragene firadenovec-vncg标志着膀胱癌治疗进入基因时代。这种创新性膀胱内基因疗法通过载体介导的干扰素（IFN）-α2b基因递送系统，在膀胱上皮细胞中持续表达具有抗肿瘤活性的IFN-α2b蛋白。其作用机制包含双重效应：直接抑制肿瘤细胞增殖，同时激活局部免疫应答形成间接杀伤作用。

【转化医学研究进展】
该疗法的成功得益于三大科学突破：1）肿瘤微环境调控机制的深入解析揭示了IFN信号通路的关键作用；2）基因载体技术的优化实现了膀胱组织的靶向转染；3）膀胱癌分子分型的进展为精准治疗奠定基础。单臂临床试验数据显示，该疗法在BCG无应答患者群体中展现出令人鼓舞的完全缓解率。

【未来发展方向】
当前研究聚焦于三大优化方向：1）通过生物标志物筛选优势获益人群；2）开发基于分子分型的预后预测模型；3）探索与免疫检查点抑制剂等药物的联合治疗方案。值得注意的是，该疗法作为首个获批的膀胱内基因治疗产品，其成功经验为其他实体瘤的局部基因治疗提供了重要参考范式。